胡成平教授：聚焦MET靶點，精彩病例分享助推NSCLC靶向治療規范化進程

*僅供醫學專業人士閱讀參考

賽沃替尼開啟MET靶向治療新征程。

隨著2021年6月我國首個且目前唯一一個高選擇性MET抑制劑賽沃替尼的獲批上市，中國腫瘤患者迎來了MET元年，MET靶向治療走向了新征程。為響應國家政策，助力“健康中國2030”戰略在腫瘤領域落地，醫學界傳媒推出“MET勝例在沃——罕見突變腫瘤MET抑制劑賽沃替尼治療優秀病例征集活動”，向廣大腫瘤臨床醫生征集典型病例，以臨床病例展示為載體，以大咖病例點評為橋梁，提高臨床醫生對MET通路異常的認識，推動罕見突變腫瘤的規范化診療。

2022年1月，共5個優秀病例入選并發布在醫學界腫瘤頻道，分別由鄭州大學第一附屬醫院郭倩倩教授、南京醫科大學第一附屬醫院許佳麗教授、山西省腫瘤醫院沈芳芳教授、北京大學腫瘤醫院韓森教授、天津市腫瘤醫院李鵬教授提供。對此，本平臺特邀中南大學湘雅醫院胡成平教授針對這5個病例進行總結點評。

病例精彩內容回顧

病例1：MET14號外顯子跳躍突變的IVB期左肺腺癌伴腦轉移患者，一線培美曲塞+順鉑化療療效不佳，疾病快速進展。二線接受賽沃替尼600mg qd po治療后，肺部病灶快速縮小，腦轉移灶也明顯改善，改善腫瘤達到部分緩解（PR），患者獲得了8個月的無進展生存期（PFS）。（點擊查看完整病例）

病例3：58歲女性右肺上葉癌腺癌（T4N3M1a，IV期）患者，最初基因突變類型為EGFR L858R突變。在經歷一波三折的治療后，患者發生了EGFR L858R伴MET擴增導致的耐藥。之后患者接受賽沃替尼+奧希替尼治療，轉移灶迅速縮小。（點擊查看完整病例）

病例4：MET14號外顯子跳躍突變的晚期肺肉瘤樣癌患者，一線治療采用賽沃替尼治療，療效良好，達到PR，獲得了7個月的PFS，且不良反應可耐受。賽沃替尼耐藥后，二線治療采用卡博替尼，三線治療采用克唑替尼，均很快出現疾病進展（PD），患者的總生存期（OS）達15個月。

 

病例5：40歲女性，因胸痛入院，被診斷為左肺下葉肺癌，且雙肺、胸膜、骨轉移，分期為T1CN0M1b ⅣA期，伴EGFR 21外顯子突變，予以EGFR-TKI吉非替尼治療，后因不良反應替換為奧希替尼治療。患者17個月后疾病進展，出現耐藥，入組臨床研究進行免疫治療。經免疫治療一段時間后，患者出現腦膜浸潤，并伴有MET 擴增，予以奧希替尼聯合賽沃替尼治療后，患者腫瘤縮小，腦膜浸潤消失，順利出院。

 

胡成平教授總結點評

MET抑制劑賽沃替尼在中國上市，不僅打開了中國MET靶向治療之門，為國內腫瘤患者帶來更多的機會和曙光，而且提高了腫瘤醫生對基因檢測的重視，推動了中國腫瘤精準治療邁上新的臺階。

舉辦“MET勝例在沃——罕見突變腫瘤MET抑制劑賽沃替尼治療優秀病例征集活動”，一方面希望從不同類型病例中與廣大臨床工作者共同學習，另一方面則是希望能夠推動臨床的規范化診療，使更多存在罕見靶點突變的患者能夠及時得到高效治療。

2022年1月份共入選了來自全國各地不同醫院的5個優秀病例，其中2例為MET14號外顯子跳躍突變，另3例為繼發性MET擴增引發的EGFR-TKI耐藥病例，且大部分病例屬于治療難度大的類型，比如肺肉瘤樣癌、存在腦轉移、超后線治療等。

但無一例外的是，這些患者經過賽沃替尼治療，都獲得了遠遠超過以往標準治療方案的療效獲益。其中一例繼發性MET擴增耐藥的晚期肺腺癌患者經賽沃替尼治療至今已獲得58個月的PFS，這樣的數據在以往可以說是無法想象的。賽沃替尼為MET通路異常的患者提供了長期生存甚至“治愈”的機會，未來隨著基因檢測的普及、技術和流程優化，以及規范化診療水平的提高，有望進一步改善患者預后。

接下來總結一下這5個病例帶來的經驗教訓，希望廣大同仁能夠從中有所借鑒。

01

基因檢測應貫穿NSCLC治療始終

精準治療，檢測先行。MET 14號外顯子跳躍突變是重要的原發致癌驅動基因變異，在肺癌中的發生率約為3%-4%^[1]。MET擴增是EGFR-TKI治療后的耐藥機制之一，一/二代EGFR-TKI耐藥后發生率為5%-21%^[2-3]，三代EGFR-TKI耐藥后發生率為15%-30%^[4-5]。

MET14號外顯子跳躍突變和MET擴增檢測已獲得2021版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌（NSCLC）診療指南》^[6]的II級推薦。指南指出，對于晚期NSCLC患者，推薦檢測MET擴增和MET14號外顯子跳躍突變等基因，通過在腫瘤組織中進行單基因檢測技術或二代測序技術（NGS），在若組織標本不可及，可考慮檢測游離/循環DNA（cf/ctDNA）。

結合以上5個病例，不僅提示臨床醫生基因檢測應貫穿NSCLC治療的始終，而且凸顯了MET等罕見靶點檢測的重要性。在臨床實踐中，對于經濟條件允許的患者，應優先選擇二代測序（NGS）對EGFR、ALK、MET等多靶點進行檢測。特別是對于未檢出常見突變類型的患者，如果常規治療手段效果不佳，則不應忽視MET等罕見靶點的檢測。另外，EGFR-TKI獲得性耐藥的機制十分復雜，耐藥后及時進行基因檢測則有助于指導后續治療方案。而MET擴增作為EGFR-TKI的重要耐藥機制之一，有必要成為必檢的項目之一。

02

賽沃替尼為MET14號外顯子跳躍突變患者帶來高效低毒治療方案

作為一種高選擇性MET抑制劑，賽沃替尼用于MET14號外顯子跳躍突變的獲益已經毋庸置疑。2021年6月，賽沃替尼在國內首次獲批用于MET14號外顯子跳躍突變，為此類患者帶來了全新的治療選擇。

II期注冊研究結果^[7]顯示，賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變肺肉瘤樣癌或其他NSCLC，在總人群中，獨立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）為42.9%，疾病控制率（DCR）為82.9%，中位PFS為6.8個月，中位總生存期（OS）為 12.5個月。

即使是預后極差的肺肉瘤樣癌人群，賽沃替尼也展現出優異的療效。在肺肉瘤樣癌人群中，ORR為40%，中位緩解持續時間（DoR）為17.9個月，中位PFS為5.5個月。

中樞神經系統是肺癌患者最常見的轉移部位之一，因此抗腫瘤藥物對腦轉移的治療效果備受臨床醫生的關注。而該研究顯示，在腦轉移患者中，ORR達47%，DCR達93%，中位PFS達6.9個月。賽沃替尼對腦轉移同樣療效出色。而且從以上病例也可以看出，賽沃替尼對腦轉移灶具有顯著的控瘤縮瘤效果。

此外，對于醫患共同關注的安全性，賽沃替尼也同樣表現良好。無論是臨床研究還是臨床實踐中都可以觀察到，賽沃替尼治療的大部分不良事件為1~2級，且基本上通過劑量調整都可以得到解決。

03

賽沃替尼用于MET擴增，前景廣闊

雖然目前賽沃替尼尚未獲批MET擴增適應證，但已有多項研究證實了其療效優勢。TATTON研究^[8]顯示，對于一/二代EGFR-TKI耐藥后患者，無論有無T790M突變，賽沃替尼+奧希替尼均具有良好、持久的抗腫瘤活性，ORR為64%-67%，中位PFS為10個月左右。而對于缺乏標準治療方案的接受多線治療奧希替尼耐藥伴MET擴增人群，賽沃替尼+奧希替尼治療仍可帶來30%的ORR以及5.4個月的中位PFS。

此外，II期ORCHARD研究A組部分數據^[9]顯示，對于奧希替尼一線治療耐藥后病情進展且存在MET擴增患者，賽沃替尼+奧希替尼治療的ORR可達41%（均為部分緩解），且全部達到緩解的患者均在繼續接受治療。

而從以上病例也可以看出，即使是之前經過多線治療的MET擴增患者，賽沃替尼治療也能夠帶來顯著獲益，使腫瘤快速縮小，延長生存。

目前，賽沃替尼聯合奧希替尼用于MET擴增的III期SACHI研究正在進行中，期待研究結果的公布，讓MET擴增適應證早日獲批。

未來希望賽沃替尼的探索之路不停，目前其用于MET過表達、MET融合以及更多癌種的研究正在進行中，讓我們共同期待研究結果的公布，為更多MET通路異常的患者帶來更好的治療選擇。

專家簡介

胡成平 教授

中南大學湘雅醫院呼吸內科教授一級主任醫師、首屆湘雅名醫、博士生/后導師

中南大學湘雅醫院肺癌診療中心主任

湖南省呼吸疾病質量控制中心主任

中華醫學會呼吸病學分會常委

中國抗癌協會肺癌專業委員會常委

中國醫師協會呼吸醫師分會常委

湖南省醫師協會呼吸醫師分會會長

湖南省預防醫學呼吸預防與控制專業委員會主委

湖南多學科協作肺癌診治聯盟主任委員

湖南省抗癌協會肺癌專業委員會前主任委員

湖南省醫學會呼吸分會前任主委

參考文獻：

 

[1].Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

 

[2].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.

 

[3].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.

 

[4].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.

 

[5].Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.

 

[6].中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2021版.

 

[7].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

 

[8].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

 

[9].Helena A Y, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. ESMO 2021, Abstract 1239P.

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