最大規模上尿路尿路上皮癌基因組圖譜研究：與膀胱癌的同與不同

文章標題：Comprehensive Genomic Profiling of Upper-tract and Bladder Urothelial Carcinoma

期刊：European urology

影響因子：20.096

Take-home message

發病部位不同的尿路上皮癌，基因組的改變也不相同，其對應的發病機制、治療手段也大不相同。近期發表于歐洲泌尿雜志的一項研究對比了479例上尿路上皮癌(UTUC)和1984例膀胱尿路上皮癌 (BUC) 的分子特征。總體而言，UTUC和BUC 的基因組圖譜差異不大；與BUC相比，UTUC患者富集到更多的FGFR3和HRAS 短變異。結果顯示轉移性UC患者在系統治療開始前常規進行全面基因組分析是十分必要的。

此項研究顯示：

（1）UTUC患者中常出現FGFR3短變異(SV) 基因組改變 (20% vs 13%)和HRAS SV 基因組改變 (7.3% vs 3%)。UTUC中HRAS 基因組改變主要源于腎盂UC腫瘤(9.5%)而非輸尿管UC(1.8%，p = 0.002)。

（2） BUC中RB1基因組更常見 (21% vs 7.8% p<0.001)。在1%的患者中觀察到非FGFR3的激酶基因融合，包括0.5%的BRAF/ RAF1融合；在2%的病例中觀察到BRAF突變/融合，并與FGFR3 基因組改變結果互斥(p = 0.002)。

（3）原發腫瘤和轉移部位的TMB-H / MSI-H無顯著差異，但是UTUC的MSI-H (3.4%)高于BUC的MSI-H (0.8%，p <0.001)。

結果表明，39%的UC患者存在1級或1級以上基因組改變，這表明患者可以通過已經獲批的或臨床試驗治療中獲益。此外研究結果也說明了在轉移性UC系統治療開始前常規納入全面基因組分析的必要性。

背景

膀胱尿路上皮癌(BUC)是整個尿路最常見的惡性腫瘤，在全球確診癌癥中排名第九。尿路上皮癌(UC)可能發生在整個尿路的任何部位，其中近90%起源于膀胱尿路的腫瘤是BUC，10%的UC發生在腎盂和輸尿管，稱為上尿路尿路上皮癌 (UTUC)。BUC或UTUC細胞起源于不同的胚胎組織，具有重疊的基因組和表型特征。

有趣的是，微衛星不穩定性(MSI)和高甲基化狀態的頻率差異已經在這兩者之間進行了描述，與一般人群相比，Lynch綜合征患者發生UTUC的風險增加，而發生BUC的頻率較低。

此外，先前的研究報道，與BUC相比，UTUC中FGFR3突變的頻率更高，同時觀察到UTUC更頻繁地表達與腔管UC分子亞型一致的基因，而BUC傾向于表達標記尿路上皮基底細胞的基因，屬于基底樣亞型。

綜上，本文分析了UTUC和BUC之間以及不匹配的原發組織和轉移組織之間的體細胞基因組改變(GAs)發生率的差異，并假設識別不同的治療機會。

研究數據來自Foundation Medicine Inc. 數據庫，對未治療的、原發性腫瘤樣本、化療治療的原發性腫瘤或活檢轉移部位的晚期UC患者的組織樣本進行分析。對395個癌癥相關基因和31個癌癥重排基因中選擇的內含子進行平均深度為781X的全面基因組分析。分析了堿基替換、短插入/缺失(indel)、重排和拷貝數改變(擴增和純合子缺失)的結果。

接下來確定二者的微衛星狀態，并計算腫瘤突變負荷(TMB)。此外，進行了基于雜交捕獲的循環腫瘤DNA(ctDNA)基因組圖譜分析，并對多達70個基因進行了平均深度高于8000X的測序。

主要結果

患者與腫瘤特征

2463例患者腫瘤組織的全面基因組分析: 479例UTUC(163例輸尿管癌，316例腎盂癌)，1984例BUC; 293例(61%)和1146例(58%)來自原發腫瘤，而86例(18%)和498例(25%)來自不匹配的內臟轉移部位，40例(8.4%)和187例(9.4%)來自淋巴結。

所有原發腫瘤樣本均為高級別。UTUC組患者的中位年齡為68歲，BUC組患者的中位年齡為67歲。在UTUC隊列中，女性患者所占比例明顯更高 (38% vs 26%;p<0.001)。

表1. 實驗組的主要病人及腫瘤特征

BUC和UTUC中基因組改變的鑒定

圖1 BUC和UTUC組中基因組改變情況及非FGFR3重排的頻率

TERT(啟動子區域)、TP53和CDKN2A是兩組中最常見的改變基因，TERT (68% vs 47%，p <0.001)和TP53 (58% vs 49%，p = 0.04)在BUC中更常見，而CDKN2A (35% vs 40%，p = 0.4)在UTUC中更常見。

此外，BUC中RB1改變更頻繁(8% vs 21%，p<0.001); 而FGFR3 (26% vs 19%，p = 0.02)和HRAS (6.9% vs 2.8%，p = 0.006) 基因組改變在UTUC中更常見。FGFR3突變的病例中，26.2%的UTUC和26.5%的BUC同時存在PI3KCA/RAS基因組改變。只有1%的患者(0.6% UTUC vs 1.1% BUC)觀察到非FGFR3激酶融合，包括0.5%的BRAF/RAF1融合。

2%(49/2463)的患者觀察到BRAF突變/融合，并與FGFR3改變互斥(p = 0.002)。值得注意的是，除了RB1 基因組改變在原發部位腫瘤中的富集(21% vs 13%;p = 0.005)，沒有觀察到原發腫瘤和轉移部位樣本的基因組改變有顯著差異；然而，當在BUC和UTUC亞組中進行比較時，僅BUC亞組中觀察到顯著差異 (24% vs 15%，p = 0.005 )。

圖2 分析組中的BRAF突變和融合譜

評估基因組改變對免疫治療的獲益

DNA損傷應答通路基因組改變、MSI-H狀態和高TMB被認為是UC患者對免疫檢查點抑制劑反應較高的生物標志物。總的來說，原發腫瘤和轉移部位的TMB-H /MSI-H沒有差異，但UTUC的MSI-H(3.4%)相對于BUC (0.8%，p<0.001)發生率更高。排除MSI-H患者，UTUC的中位TMB (4.4 mut/Mb)低于BUC (7 mut/Mb)。總的來說，在UTUC組中，HRR基因的基因組改變與更高的TMB和雜合性的全基因組缺失的百分比顯著相關。

評估基因組改變對靶向治療的獲益

使用了經過改進的ESCAT計算患者匹配治療獲益可能。總的來說，39%的UC患者具有ESCAT分級1-2 級的基因組改變，這表明患者可能從已批準或正在研究的靶向治療中獲益。此外，29%的UC患者具有3級基因組改變，這為臨床試驗的考慮提供了強有力的依據。

圖3 BUC和UTUC中靶向基因組改變和特征基因的鑒定

腫瘤組織與ctDNA樣本基因組圖譜的比較

對126例患者進行了細胞游離ctDNA基因組圖譜分析。在103名有分期信息的患者中，90.3%(93/103)在進行液體活檢時出現轉移性疾病。總體而言，87%(110/126)的病例可檢測到ctDNA。

在檢測到ctDNA的病例中，16.4%的病例檢測到FGFR3 基因改變(18例中22個FGFR3突變)，并且FGFR3 基因組改變在組織中的分布與未匹配的ctDNA相似。進一步研究發現突變分為僅在組織中發現的突變、僅在血液中發現的突變和共享突變(在組織和血液中都發現)。

總的來說，69%的腫瘤組織呈陽性，71%的病例至少有一種突變。同時取樣時間是影響腫瘤-血液檢測一致性的重要原因。

圖4 比較組織和血液樣本基因組圖譜差異

這是分析UTUC和BUC分子圖譜的最大數據集。第一個重要的觀察結果是UC有70%的可能可靶向/可操作基因組改變，這結果在UTUC和BUC中是相似的。在UC病例中，39%顯示1級或1級以上基因組改變，這表明對已批準或正在研究的藥物可能獲益。作為UC治療靶點的一個例子，ERBB2 基因組改變在大約9%的UTUC病例中被報道，結果與已報道的研究類似。

參考文獻

Necchi Andrea,Madison Russell,Pal Sumanta K et al. Comprehensive Genomic Profiling of Upper-tract and Bladder Urothelial Carcinoma.[J] .Eur Urol Focus, 2020, undefined: undefined.

Hassler Melanie R,Bray Freddie,Catto James W F et al. Molecular Characterization of Upper Tract Urothelial Carcinoma in the Era of Next-generation Sequencing: A Systematic Review of the Current Literature.[J] .Eur Urol, 2020, 78: 209-220.

Kim Kwanghee,Hu Wenhuo,Audenet Fran?ois et al. Modeling biological and genetic diversity in upper tract urothelial carcinoma with patient derived xenografts.[J] .Nat Commun, 2020, 11: 1975.

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