周建英教授：MET異常如何應對？肺癌精準診療真實案例精選

賽沃替尼為MET異常患者帶來全新希望。

近年來，MET通路研究進展突飛猛進，特別是隨著我國首個高選擇性MET抑制劑賽沃替尼的上市，帶來了全新的靶向治療選擇。醫學界傳媒特推出“MET勝例在沃——罕見突變腫瘤MET抑制劑賽沃替尼治療優秀病例征集活動”，旨在通過向廣大腫瘤臨床醫生征集典型病例，以臨床病例展示為載體，以大咖病例點評為橋梁，提高臨床醫生對MET通路異常的認識，推動罕見突變腫瘤的規范化診療。

2022年2月，共5個優秀病例入選并發布在醫學界腫瘤頻道，分別由陜西省腫瘤醫院丁海斌教授、中國科學院大學寧波華美醫院陳靜璐教授、北京協和醫院繆康博士、山西省腫瘤醫院李俊華教授和廣西醫科大學第一附屬醫院余謙教授提供。對此，本平臺特邀浙江大學醫學院附屬第一醫院周建英教授針對這5個病例進行總結點評。

精彩病例內容回顧

病例1：57歲男性，確診為右肺上葉低分化腺癌伴縱隔淋巴結及骨轉移（cT3N2M1 IV期）。最初基因測序顯示EGFR 19號外顯子缺失（19del）突變，經化療和埃克替尼治療后進展。再次基因測序發現存在EGFR突變合并MET擴增，給予奧希替尼+賽沃替尼（贈藥）治療，獲得疾病穩定（SD）達9個月（至贈藥結束）。

病例2：肺腺癌左肺轉移（T4N2M0 IIIB期）并伴有EGFR 21號外顯子L858R（21L858R）突變以及MET14號外顯子跳躍突變的女性患者，一線接受EGFR-TKI達可替尼治療后進展。2021年7月，二線治療加用高選擇性MET抑制劑賽沃替尼后，病灶顯著縮小。目前，該患者仍維持疾病穩定狀態。

病例3：EGFR 21L858R突變伴多發淋巴結轉移及壁層胸膜轉移的IVA期肺腺癌患者在姑息性手術治療后，經過化療、一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、三代EGFR-TKI、化療聯合免疫治療等四線治療，基因檢測結果顯示患者出現MET擴增，五線治療采用賽沃替尼聯合埃克替尼治療后，患者在1個月內達到腫瘤部分緩解（PR）。

病例4：48歲女性左肺腺癌患者，同時伴腦轉移，初次診斷為EGFR 21L858R突變，一線經埃克替尼治療后耐藥，二代測序（NGS）診斷為MET擴增，二線接受埃克替尼和克唑替尼聯用方案療效不佳，僅4個月后疾病快速進展（PD）。2019年8月至2021年6月期間，患者三至七線分別接受含貝伐珠單抗的不同方案，疾病均進展；八線接受安羅替尼治療后，疾病仍舊進展。2021年9月，患者九線接受賽沃替尼治療后，腫瘤快速達到PR，患者咳嗽、咳痰、氣緊癥狀明顯改善，無明顯副作用產生，耐受較好，目前正在積極隨訪中。

病例5：EGFR 21L858R突變陽性的晚期肺腺癌患者，經過吉非替尼一線治療、奧希替尼二線治療和奧希替尼+克唑替尼三線治療后，出現腦轉移，且基因檢測結果顯示T790M突變和c-MET擴增。給予奧希替尼+賽沃替尼四線治療后，腦轉移灶縮小。

周建英教授總結點評

MET通路異常在肺癌中以多種形式出現，包括MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過表達和MET融合。其既可以作為原發驅動基因，也可以作為繼發驅動基因。2021年6月，賽沃替尼在國內獲批上市，填補了國內MET抑制劑的空白，并為國內MET通路異常的患者帶來了新的希望。但如何精準檢測MET通路異常、如何使患者得到精準治療等，仍存在諸多挑戰。

2022年2月，共5個病例入選“MET勝例在沃——罕見突變腫瘤MET抑制劑賽沃替尼治療優秀病例征集活動”，包括1個MET14號外顯子跳躍突變和4個獲得性MET擴增。這些病例給臨床帶來了哪些啟示？本文對此進行了總結分析。

MET14號外顯子跳躍突變，賽沃替尼成為治療新標準

MET14號外顯子跳躍突變作為原發致癌驅動基因變異，在肺癌中的發生率約為3%-4%^[1]。雖然發生率較低，但由于我國肺癌人群基數龐大，因此存在MET14號外顯子跳躍突變的肺癌患者實屬不少。目前，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）^[2]、中國臨床腫瘤學會（CSCO）^[3]等國內外多個指南均推薦非小細胞肺癌（NSCLC）患者常規檢測MET14號外顯子跳躍突變。

值得注意的是，在MET 14外顯子跳躍突變患者中，其他合并驅動基因非常罕見。有研究顯示，所有MET 14外顯子跳躍突變樣本中 KRAS突變占3.2%，EGFR突變比例為0.65%^[4]。而在本月病例中，有一個病例（病例2）存在EGFR 21L858R突變和MET14號外顯子跳躍突變的共突變，經達可替尼和賽沃替尼雙靶治療后，病灶明顯縮小，并且在之后仍維持穩定，目前仍在積極隨訪中。該病例為此類共突變患者的治療提供了重要的借鑒意義。

賽沃替尼II期注冊研究^[5]顯示，獨立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）在療效可評估集為49.2%，疾病控制率（DCR）為93.4%，并獲得了9.6個月的緩解持續時間（DoR）；中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，中位總生存期（OS）為12.5個月。在2021版的《CSCO非小細胞肺癌診療指南》^[3]中，賽沃替尼被列為治療MET14號外顯子跳躍突變的II級推薦用藥。作為國內首個且目前唯一獲批MET14號外顯子跳躍突變適應證的全新一代高選擇性MET抑制劑，賽沃替尼已成為此類患者治療的新標準。

MET擴增患者，多線治療后，賽沃替尼治療仍然有效

MET擴增是EGFR-TKI治療后的耐藥機制之一，一/二代EGFR-TKI耐藥后發生率為5%-21%^[6-7]，三代EGFR-TKI耐藥后發生率為15%-30%^[8-9]。既往此類患者大多只能應用標準化療，但生存獲益有限。

上述病例3中，臨床醫生對MET擴增耐藥的患者，首先個性化地嘗試了賽沃替尼單藥治療，并取得了一定程度的疾病控制作用。隨后采用EGFR-TKI聯合賽沃替尼，取得了顯著的療效，提示了EGFR-TKI和MET-TKI雙靶聯合或可帶來協同增效的作用，克服MET擴增引起的耐藥。而其他幾個病例中雙靶治療的出色療效也驗證了這一點。甚至在多達九線的治療中，EGFR-TKI聯合賽沃替尼也能使腫瘤快速達到PR，并且患者癥狀明顯改善，耐受良好。

EGFR-TKI聯合賽沃替尼治療MET擴增的療效已經在TATTON研究^[10]中得到了探索。TATTON研究B隊列分別納入既往經過三代EGFR-TKI治療（B1，n=69）、未經過三代EGFR-TKI治療且T790M陰性（B2，n=51）和未經過三代EGFR-TKI治療且T790M陽性（B3，n=18）的患者；D隊列納入未經過三代EGFR-TKI治療且T790M陰性的患者（n=42），患者接受每日一次口服奧希替尼+賽沃替尼聯合治療。

結果顯示，B1、B2和B3部分的中位PFS分別為5.5個月、9.1個月和11.1個月，中位DoR分別為9.5個月、10.7個月和11.0個月；D部分中位PFS為9.0個月，中位DoR為9.7個月。

結合臨床研究證據及真實臨床病例可以發現，對于MET擴增耐藥的患者，EGFR-TKI聯合賽沃替尼的雙靶方案在多線治療后仍然有效。

賽沃替尼對腦轉移患者有效

從病例5可以看出，賽沃替尼對腦轉移也具有一定的療效，治療后腦轉移灶明顯縮小。賽沃替尼對腦轉移患者的療效在其II期注冊研究^[5]中已有所體現。該研究入組患者有21%伴發腦轉移，腦轉移患者入組比例在同類藥物臨床研究中是最多的。賽沃替尼治療的ORR達47%，DCR達93%，中位PFS達6.9個月。且研究中沒有一例患者出現腦部轉移病灶進展，有3例患者腦部病灶達到PR，這間接反映了賽沃替尼突破血腦屏障的效果。

此外，值得注意的是，在TATTON研究^[10]中，B和D組基線腦轉移患者分別占了48%及29%。

由此可見，無論是MET14號外顯子跳躍突變還是MET擴增的患者，賽沃替尼對腦轉移均具有較好的控瘤、縮瘤作用。

專家簡介

周建英教授

浙江大學博士生導師，教授

浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸危重癥醫學科主任

肺部疾病診療中心主任

全國首批呼吸專科醫師培訓基地主任

中華醫學會呼吸病分會全國常委

中華醫學會呼吸病分會肺癌學組副組長

中國醫促會胸部腫瘤分會副主委

浙江省醫師協會呼吸醫師分會會長

浙江省醫學會呼吸病分會前任主任委員

浙江省抗癌協會肺癌專業組副主任委員

參考文獻:

[1] 非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南(2021版)[J].中華病理學雜志,2021, 50(4):323-332.

[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1. 2022.

[3] 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2021版.

[4] Mark Award,Jessica Lee, Russell Madison, et al.2020 ASCO. Abstract 9511.

[5] Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.

[6] Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.[2]Bean J, Brennan C, Shih JY, et al.

[7] MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.

[8] Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.

[9] Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.

[10] K.Haratani, et al. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment. Ann Oncol. 2017;28(7):1532-1539.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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