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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    二代EGFR-TKI進入“尋常”患者家!姚煜教授帶來精彩解讀

     

    姚煜教授分享二代EGFR-TKI達可替尼的臨床經驗與思考!

    隨著腫瘤診療進入精準治療時代,得益于靶向藥物等新藥的發展,肺癌患者的生存期已經顯著延長。其中,EGFR-TKI給EGFR驅動基因陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者帶來了長期生存獲益。隨著EGFR-TKI進入國家醫保,越來越多的肺癌患者從中獲益。

    2022年2月26日,第三屆多澤潤精準診療高峰論壇暨多澤潤醫保獲批慶典在長沙順利落下帷幕。大會邀請眾多肺癌診療領域知名專家齊聚一堂,針對EGFR-TKI達可替尼醫保落地、靶向藥物臨床應用和經驗等話題進行了精辟解析和多學科研討,旨在為醫生同道搭建學術交流平臺,為健康中國助力。會議期間,醫學界腫瘤頻道有幸邀請到西安交通大學第一附屬醫院的姚煜教授就EGFR敏感突變NSCLC的挑戰以及臨床使用EGFR-TKI的經驗進行了分享和觀點剖析。


    EGFR應分型而治,達可替尼治療L858R突變的OS獲益顯著

    姚煜教授介紹:“2005年,第一個EGFR-TKI進入中國市場,給EGFR敏感突變NSCLC患者帶來了意想不到的獲益,也讓臨床醫生看到了靶向藥物神奇的療效。然而,隨著對EGFR敏感突變NSCLC的進一步認識,我們發現有一部分患者使用EGFR-TKI的生存數據并不優秀,這是臨床醫生一直以來思考的問題。”

    姚煜教授表示,在EGFR敏感突變晚期NSCLC中,常見的19del和21 L858R突變可能代表了兩種不同的疾病,因此在很多研究中對于這兩組基因突變的療效數據常常不一樣,這提示EGFR敏感突變NSCLC的精準分型更加重要。

    “在ARCHER 1050研究[1]中,針對21 L858R突變,二代EGFR-TKI比一代EGFR-TKI有更顯著的獲益,且中國亞組患者的無進展生存期(PFS)更長,患者死亡風險更低。”ARCHER 1050研究是頭對頭比較二代TKI達可替尼相比吉非替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者療效與安全性的Ⅲ期臨床研究。總體人群數據顯示,相比吉非替尼,達可替尼的中位PFS具有顯著優勢(14.7個月 vs. 9.2個月)。

    在21 L858R突變患者中,二代EGFR-TKI達可替尼優勢更加明顯。在21 L858R突變患者中,相比吉非替尼,達可替尼的中位總生存(OS)延長了9.3個月(32.5個月 vs. 23.2個月,HR=0.665,95%CI:0.470-0.947),死亡風險降低了33.5%[2]。這說明針對預后較差的21 L858R突變患者,達可替尼具有長治療持續時間(DOT)的優勢。同時,在19del突變中,達可替尼也具有絕對優勢,降低了34%的疾病死亡風險(HR=0.662)。

    “基于ARCHER 1050研究成果,國內眾多專家達成共識,推薦達可替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者,這對于臨床實踐將會產生重要的影響。”姚煜教授強調。

    達可替尼的優異療效,是獨特藥物機制的體現

    姚煜教授介紹:“在機制層面,EGFR敏感突變的位點位于18-21號外顯子,如果將EGFR蛋白拉成一條直線,可以直觀地看到18-21號是酪氨酸激酶的區域,ATP結合口袋也位于其中。19 Del突變可以讓結合口袋持續打開,19Del突變蛋白結構更為緊湊,激酶處于最高活性狀態。

    而21 L858R突變發生于與α-c螺旋結合的下半部分,當亮氨酸突變為精氨酸(L→R)后,我們可以看到α-c螺旋區段處于活化狀態,但并不是最高的活化狀態,且21 L858R突變的患者容易出現共突變,因此接受EGFR-TKI治療時效果較19 Del突變的患者差。”

    為什么二代TKI達可替尼的療效優于一代TKI?姚煜教授表示,一代TKI與突變位點形成的是氫鍵,具有可逆性。與一代TKI不同,達可替尼的分子結構以喹唑啉環為母環,側鏈雙鍵,與突變位點不可逆性共價結合,作用時間較長,半衰期也較長,其可關閉腫瘤細胞信號傳導通路,從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的。

    此外,達可替尼是泛HER抑制劑,可以選擇性與HER2家族受體靶點結合,提供長效抑制。藥理學方面,與第一代TKI結合并阻止EGFR同源二聚化不同,達可替尼抑制HER家族受體的同源二聚化和異源二聚化,對HER信號轉導通路的抑制更加完全[3-4]

    “ARCHER1050研究讓我們看到,對于21 L858R患者,達可替尼的療效具有優勢。2019年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會(ESMO Asia)公布的ARCHER 1050研究更新OS數據表明,與對照組相比,達可替尼組患者的中位OS延長了9.3個月,降低了33.5%的死亡風險。而在亞洲人群中,21 L858R突變亞組患者,達可替尼組的中位OS延長了10.9個月,降低了37.8%的死亡風險。”

    姚煜教授說到,2019年達可替尼的上市給中國EGFR敏感突變患者帶來了獲益,如今達可替尼進入國家醫保,價格大幅降低,患者藥物可及性得到提高,勢必將有大批中國NSCLC患者從中獲益。


    減量不減效,“2+3”模式或是未來趨勢

    從2005年第一個EGFR-TKI上市,到2019年達可替尼上市,多年的臨床用藥經驗讓姚煜教授感受頗深,她表示,臨床中不同患者、不同靶點以及不同藥物都有著一定的用藥差別。“達可替尼藥物研發較早,但是臨床數據發表較晚,它的臨床地位是近幾年才被認可的,我們在臨床實踐中運用達可替尼均看到良好的整體安全性和明顯的療效。”

    姚煜教授介紹,真實世界中,達可替尼的使用存在一定挑戰。此前,中國患者使用劑量為45毫克,療效較好但部分患者不耐受,當藥物劑量調整到30毫克或者15毫克時,姚煜教授觀察到患者的血藥濃度和療效均不受影響,且安全性更好,這種“可進可退”的用藥方案更加靈活。通過改變藥物劑量,提高了耐受性和患者的用藥依從性,也體現了個體化治療對于患者的重要性。此外,在不良反應方面,達可替尼整體安全性良好,不論是皮疹、腹瀉還是口腔黏膜潰瘍等副作用都是可控的。

    根據臨床經驗,姚煜教授還提出,“2+3”或可成為成為臨床實踐的優化治療模式,目前“1+3”和“2+3”兩種治療模式較為主流,而基于ARCHER 1050研究結果,相比一代TKI吉非替尼,二代TKI達可替尼顯示出PFS和OS的雙重獲益。隨著臨床醫生對二代TKI的不斷熟悉和使用,以及醫保政策的實施,“2+3”模式或會成為EGFR敏感突變NSCLC的優選治療模式。

    總體而言,達可替尼在中國獲批上市將近一年的時間,臨床實踐表明達可替尼的毒性可控、安全性良好,隨著達可替尼進入醫保,期待未來更多患者能從達可替尼的治療中取得高質量的長期生存。未來,希望臨床醫生能夠攜手探索達可替尼的更多可能性,挖掘藥物的更多優勢特性,惠及更多癌癥患者。

    專家簡介

    姚煜 教授

    西安交通大學第一附屬醫院腫瘤內科副主任,主任醫師,博士生導師

    中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事

    中華腫瘤康復支持治療學組副組長

    國家腫瘤質控中心肺癌質控專委會委員

    國家腫瘤質控中心抗腫瘤監測專委會委員

    中國醫藥教育協會腫瘤化療專委會副主委

    中國醫藥教育協會腫瘤轉移專委會副主委

    CSCO惡性黑色素瘤專業委員會常委

    CSCO肺癌專業委員會常委

    吳階平腫瘤多學科診療委員會常委

    陜西省抗癌協會常務理事

    陜西省抗癌協會化療專業委員會主任委員

    西安市醫學會腫瘤學分會主任委員

    陜西醫學會腫瘤內科專業委員會常委

    西安市抗癌學會秘書長

    JCO中文編委

    參考文獻:

    [1]Wu YL, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, Tsuji F, Linke R, Rosell R, Corral J, Migliorino MR, Pluzanski A, Sbar EI, Wang T, White JL, Nadanaciva S, Sandin R, Mok TS. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.

    [2]Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. LBA19 – Updated overall survival (OS) from extended follow up in ARCHER 1050: A randomized phase III study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients (pts) with EGFR mutations. Edited by ESMO Asia Congress 2019 Scientific Committee.

    [3]Engelman JA et al.PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib Cancer Res. 2007;67:11924-11932.

    [4] Gonzales AJ,et al.Antitumor activity and pharmacokinetic properties of PF-00299804, a second-generation irreversible pan-erbB receptor tyrosine kinase inhibitor. Mol Cancer Ther 2008;71880-9.

    *此文僅用于向醫學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點

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