諾華NET之聲︱神經內分泌腫瘤文獻速遞與專家點評（28）

01

生長抑素類似物（SSA）可延長高分化胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）患者的無進展生存期（PFS）。然而，隨機臨床試驗（RCTs）中的入組標準受到限制，這與NENs的巨大異質性形成鮮明對比。

研究者從西班牙R-GETNE登記研究中篩選出2002-2017年間接受SSA單藥一線治療的高分化（Ki-67% ≤ 20%）轉移性GEP-NENs患者。采用貝葉斯Cox模型評價治療效果，比較真實世界臨床實踐與RCTs的生存結局。

研究共納入535例患者，中位年齡為62歲（范圍：26 – 89歲）。中位Ki-67%為4（范圍：0 – 20）。最常見的原發性腫瘤部位如下：中腸，46%；胰腺，34%；未知原發性，10%；結直腸，10%。一半患者接受奧曲肽LAR（n = 266），一半患者接受蘭瑞肽自體凝膠（n = 269）。

奧曲肽的中位PFS為28.0個月（95% CI：22.1 – 32.0），蘭瑞肽的中位PFS為30.1個月（95% CI：23.1 – 38.0）。蘭瑞肽與奧曲肽的HR為0.90（95% CI：0.71 – 1.12）。蘭瑞肽與奧曲肽治療中腸和前腸NENs的效應量 > 30%的概率分別為2%和6%。

該研究評估了在真實世界中檢驗SSA相關RCTs的外部有效性，以及主要影響因素（進展狀態、癥狀、腫瘤部位、特定轉移和分析數據）。結果表明，奧曲肽LAR和蘭瑞肽自體凝膠PFS療效相似，兩者均是高分化轉移性GEP-NENs患者的有效治療方案。

圖1. PFS的Cox比例風險模型（頻率論方法）。連續變量采用四分位距效應。PFS，無進展生存期；CI，置信區間；NLR，中性粒細胞-淋巴細胞比值；SD，疾病穩定；UK，未知；ALP，堿性磷酸酶；ULN，正常值上限。

圖2. 隨時間推移，蘭瑞肽自體凝膠對比奧曲肽LAR的PFS療效

專家點評

湯琪云教授

江蘇省人民醫院/南京醫科大學第一附屬醫院神經內分泌腫瘤診治中心

李曉林教授

江蘇省人民醫院/南京醫科大學第一附屬醫院神經內分泌腫瘤診治中心

長效生長抑素類似物（SSA）在G1/2級晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤中被多個指南推薦為一線治療，其主要證據來源于兩個大型III期隨機對照臨床研究：PROMID和CLARINET。但是隨機臨床試驗有嚴格的入組標準，而真實世界中的患者之間的差異性則很大，那么經過嚴格設置的大型臨床研究是否能夠將其有效性外推至真實世界？這個仍然不得而知。

本研究就是作者為了在真實世界驗證臨床研究的結果而設計的。PROMID和CLARINET研究中入組的患者主要為SSTR表達陽性，且Ki67在10%以下的NET患者。而本項目也參考兩個III期臨床研究，入組了535例，平均年齡為62歲的NET患者。最終本項目得到了與PROMID和CLARINET類似的結果，證實了長效SSA在晚期中高分化的胃腸胰NET患者中的有效性。

本研究同時也發現了部分與臨床研究不太一致的地方。比如CLARINET研究中中腸NET患者的PFS和OS分別為61.5月和9.2年，而本研究中分別為41.5月和7年。同樣PROMID研究中中腸NET的中位TTP僅為14.3月，而本研究中位PFS為41.9月。導致這樣結果的原因可能有多種因素，如腫瘤的類型，分級以及病情發展程度等等。這也說明臨床研究與真實世界數據之間還是有一定的差異，需要具體分析。

此外，PROMID與CLARINET研究之間以及和本研究之間的差異還有可能來自SSTR不同類型的受體在不同來源的NET腫瘤細胞表面的表達強度和豐度。比如前腸中腸患者的PFS和OS要比后腸患者的長的多，這也導致了歐洲藥監局并沒有批準蘭瑞肽在結直腸NET中的應用。后腸NET獨特的生物學特性和較低的SSTR表達可能是該差異性的根源，因此，對于后腸NET患者來說，更為深入細致的臨床研究也許迫在眉睫。

總的來說，對于晚期G1/2級胃腸胰神經內分泌腫瘤來說，長效SSA仍然是我們的首選。當然在使用前我們還是推薦盡量獲取更多的證據，比如通過病理免疫組化檢測SSTR不同受體的表達，同時結合68Ga-SSA-PET/CT等功能影像學來驗證表達的一致性，二者均提示SSTR2型或者5型較強表達的患者是優勢入選人群。

同時，對于結直腸（后腸）的NET患者來說，需要更為謹慎的去優選治療方案，尤其是SSTR表達欠佳的患者，首選靶向治療還是SSA治療仍需要未來的研究進一步探討。

本研究對我們目前的臨床實踐有一定的啟發，也引出了目前的一個熱點問題，大型臨床研究的結果代入真實世界后的可信度和參考性有多強？是否需要在真實世界中設計更為貼近臨床環境的研究來更好的評估藥物的療效？這仍有待于后續研究的進一步推動。

02

神經內分泌腫瘤由全身內分泌和神經細胞發展而來，近來其發生有增多趨勢。由于神經內分泌腫瘤具有異質性，因此根據受累器官進行了病理學分類。2019年，世界衛生組織提出了一個預期會影響神經內分泌腫瘤研究的變化，胃腸胰腺神經內分泌腫瘤被納入統一的分類中。

該研究使用新分類回顧性分析了2010-2021年間在東京慈恵會醫大葛飾醫療中心48例經50次內鏡或手術切除的GEP-NET患者的特征（如淋巴結轉移和所有其他轉移）。

研究發現腫瘤大小、深度、MIB-1指數、淋巴浸潤、靜脈浸潤、神經內分泌腫瘤分級與淋巴結轉移及其他轉移顯著相關。靜脈浸潤與淋巴結轉移和所有其他類型轉移的相關性強于與淋巴浸潤的相關性。由于結構問題（如淋巴管比靜脈薄得多），使得淋巴管浸潤的識別率較低。

但靜脈浸潤被認為能有效彌補淋巴管浸潤低識別率的情況。在未來的研究中，在分析神經內分泌腫瘤的特征時，統一的分類和標準化的評估框架很重要，同時需要大規模的研究。

表1. 所有轉移灶的Logistic回歸分析

OR，比值比；95% CI，95%置信區間；ref，參考文獻；n.c.，不可計算；n.e.，未輸入。單變量分析中有意義的變量用于多變量分析（變量增加法：似然比）。粗體顯示的值表示顯著因素。

03

胰腺神經內分泌腫瘤（pNENs）在神經內分泌腫瘤（NETs）中5年生存率最低，對人類健康產生巨大威脅。基于針對pNENs的大規模人群研究很少見，研究者探索了1987年至2016年每十年pNENs發病率和生存率變化的趨勢和差異，并評估了年齡、性別、人種、社會經濟地位（SES）和級別的影響。

研究者從SEER數據庫中提取1987年至2016年pNENs病例的數據。使用Kaplan-Meier、Cox比例風險回歸分析和相對生存率（RSRs）確定pNENs的風險因素。得益于醫學發展，pNENs的發病率和生存時間每10年增加。

不同年齡、性別和級別的長期生存差異隨著時間的推移而擴大，而人種和SES組的長期生存差異則縮小。年齡越大、級別越高是生存率越差的獨立危險因素。與男性相比，女性的發生率較低，生存期較長。黑人患者和貧困（中/高貧困）患者的預后改善。

該研究描述了過去三十年中pNENs發病率和生存率的變化，并評估了與pNENs相關的潛在風險因素，有益于預測未來易感人群和臨床治療選擇。

圖3. 1987 – 2016年根據年齡、性別、SES、人種和分級分析9個SEER研究中心pNENs患者的發生率（每100, 000人）

04

結直腸神經內分泌腫瘤（CR-NETs）的檢出率越來越高，但其治療仍存在爭議。淋巴結轉移是選擇治療方法的重要參考指標。該研究旨在探討CR-NETs淋巴結轉移和預后的相關因素。

研究回顧性分析了2011年1月至2020年12月在河北醫科大學第四醫院診斷并手術治療的195例CR-NETs患者的病例特征，包括年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、淋巴結轉移、病理分級和隨訪。

研究發現以腫瘤大小15 mm為界值時，淋巴結轉移的敏感性、特異性和曲線下面積（AUC）分別為95.9%、95.2%和0.986。多變量分析表明，腫瘤大小 ≥ 15 mm（OR：30.517，95% CI：1.250 ~ 744.996，p = 0.036）和淋巴血管浸潤（OR：42.796，95% CI：2.882 ~ 635.571，p = 0.006）是淋巴結轉移的獨立風險因素。在多變量分析中，年齡 ≥ 56歲（HR：7.434，95% CI：1.334 ~ 41.443，p = 0.022）和遠處轉移（HR：24.487，95% CI：5.357 ~ 111.940，p < 0.001）是獨立的預后因素。

根據研究結果，當CR-NETs大小 ≥ 15 mm時，淋巴結轉移的風險較高，建議謹慎選擇手術方式。

表2. 淋巴結轉移因素的多因素分析

圖4. 按遠處轉移、年齡及淋巴結轉移分層的生存曲線

05

該研究評估了5-氟尿嘧啶（5-FU）、多柔比星和鏈脲霉素（FAS）治療高分化胰腺神經內分泌腫瘤（PanNETs）的結局及其對后續治療（依維莫司或替莫唑胺）的影響。

對1992年至2013年在MD安德森接受治療的晚期PanNETs患者進行了回顧性綜述。患者每28天接受5-FU（400 mg/m2）、鏈脲霉素（400 mg/m2）（均在第1 – 5天IV）和多柔比星（40 mg/m2 IV，第1天）推注。使用RECIST 1.1評估總緩解率（ORR）。在243例合格患者中，220例可評價ORR、無進展生存期（PFS）和毒性。

大多數（≥ 90%）患有轉移性、無功能性PanNETs；14%既往接受過治療。FAS的ORR為41%（95% CI：36 – 48%）。中位隨訪時間為61個月。中位PFS為20個月（95% CI：15 – 23）；中位總生存期（OS）為63個月（95% CI：60 – 71）。Cox回歸分析表明，FAS一線治療相比后線治療療效更優。≥ 3級的主要不良事件為中性粒細胞減少（10%）和惡心/嘔吐（5.5%）。

32%的患者需要減少劑量。FAS后依維莫司治療（n = 108；68%為二線治療）的中位PFS為10個月（95% CI：8 – 14）。FAS后替莫唑胺治療（n = 60；53% ≥ 四線治療）的ORR為13%，中位PFS為5.2個月（95% CI：4 – 12）。

此報道作為經化療治療PanNETs的最大隊列，FAS顯示出療效，無顯著安全性問題。FAS似乎不影響后續依維莫司的PFS；本文前瞻性評估了該治療順序。在后續基于替莫唑胺的治療方案中觀察到緩解，盡管PFS可能受到治療線的限制。

表3. 采用Cox比例風險分析的所有經FAS治療的243名患者的OS

06

小腸神經內分泌腫瘤（siNETs）患者通常表現為晚期疾病。在轉移性siNETs患者中，非根治性原發性腫瘤切除存在爭議。該薈萃分析評估了非根治性原發性腫瘤切除對比未切除的轉移性siNETs患者的生存率。

作者使用MEDLINE^? (PubMed), Embase^? , Web of Science, 和Cochrane Library進行了系統性文獻檢索，檢索時間截至2021年2月25日。如果文獻報告了轉移性siNETs患者原發性腫瘤切除與未切除后的生存期，則納入研究。在隨機效應薈萃分析中匯總結果，并報告為風險比（HR）及95%置信區間。進行了敏感性分析，以便對重要混雜因素的影響進行評論。

在篩選了3659篇摘要后，1992年至2021年間發表的16項研究符合入選標準，共計9428例患者。13項研究報告了經重要混雜因素校正的HR，并納入薈萃分析。原發性腫瘤切除組的中位總生存期為112個月（i.q.r. 82 – 134），而未切除組為60個月 (74 – 88)。5年總生存率分別為74%（i.q.r. 67 – 77）和44% (34 – 45)。與未切除原發性腫瘤相比，原發性腫瘤切除與生存率改善相關（HR 0.55，95% c.i. 0.47-0.66）。該效應在敏感性分析中仍然存在。

原發性腫瘤切除與晚期、轉移性siNETs患者生存率提高相關，即使在調整了重要混雜因素后也是如此。

圖5. 13項研究中原發性腫瘤切除的生存獲益森林圖

湯琪云 教授

• 醫學博士、教授、二級主任醫師、博士生導師、博士后合作導師

• 南京醫科大學第一附屬醫院老年消化科主任

• 江蘇省神經內分泌腫瘤診治中心主任

• 江蘇省抗癌協會神經內分泌腫瘤專業委員會主任委員

• 江蘇省老年醫學學會消化及消化內鏡分會主任委員

• 中國研究型醫院學會消化外科專業委員會神經內分泌腫瘤學組組長

• 江蘇省研究型醫院學會神經內分泌腫瘤專業委員會主任委員

• 江蘇省腫瘤個體化醫學協同創新中心神經內分泌腫瘤研究所所長

• 中國醫療保健國際交流促進會第二屆神經內分泌腫瘤分會常務委員

• 中國醫師協會胰腺病專委會胰腺神經內分泌腫瘤學組委員

• 中國抗癌協會胰腺癌專委會神經內分泌腫瘤學組委員

• 國家消化道早癌防治中心聯盟理事

• 歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)會員

• 中國醫師協會內鏡醫師培訓學院導師

• 主持國家級及省級等課題10余項、近5年發表高質量論文60余篇

• 江蘇衛計委新技術引進獎兩項

• GIE等雜志審稿人

• 江蘇省“333工程”第二高層次人才 / “科教興衛工程”醫學重點人才 / 第一批“衛生拔尖人才”

李曉林 教授

• 醫學博士、副主任醫師、碩士生導師

• 江蘇省人民醫院老年消化科副主任

• 美國MD Anderson癌癥中心高級訪問學者

• 中國研究型醫院學會消化外科專業委員會神經內分泌腫瘤學組秘書長

• 江蘇省研究型醫院學會神經內分泌腫瘤專業委員會副主任委員

• 中國老年醫學學會消化分會第一屆委員會青年委員會委員

• 中華醫學會消化病學分會第十一屆委員會胃腸激素及粘膜屏障學組委員

• 國家自然科學基金委員會通訊評審專家

• 《實用老年醫學》青年編委兼審稿專家

• 曾于中山大學附屬第一醫院神經內分泌腫瘤卓越中心進修學習

• 參譯《胃腸胰和胸部神經內分泌腫瘤手冊》

• 主持國家自然科學基金4項，為國家自然科學基金通訊評審專家。任多個國際相關領域雜志的編委和審稿專家，發表多篇本領域內SCI論文，引用次數大于1500次，研究成果被國內外媒體多方報道。