過去15年里，隨著EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）靶向治療的引入，NSCLC的治療格局發生了巨大變化。雖然取得了很多進展，但證據仍然有限。在早期和轉移性肺癌中，關于某些特定治療領域的最佳方法仍存在爭議。不久前歐洲腫瘤內科學會（ESMO）舉行了線上會議，針對相關議題，收集了專家小組內專家成員意見并達成共識。醫脈通特整理了共識要點，供大家參考！
問題1：是否需要準確識別具有臨床實用性的所有 EGFR 突變，包括常見突變和非經典或罕見突變？
共識推薦：推薦對18-21 外顯子中公認或有潛在臨床意義的所有突變進行檢測，優選方法是第二代測序（NGS）[ESCAT I-A] [I,A]。
問題2：對于EGFR突變NSCLC，TKI治療后進展再活檢的作用是什么？
共識推薦：在所有TKI 治療進展的 EGFR 突變 NSCLC 患者中，建議進行組織再活檢（如果可行）以評估耐藥機制和潛在組織學轉化特征[I,A]。
問題3：基于cfDNA的基因組分析在EGFR TKI 治療前和治療進展后的作用是什么？
共識推薦：cfDNA 檢測很有價值，建議在沒有可用組織的情況下，在初步診斷和耐藥情況下都要確定 EGFR突變狀態和某些耐藥機制 [I,A]。
問題4：EGFR基因突變檢測和PD-L1表達檢測應同時檢測還是按順序進行？
共識推薦：PD-L1 檢測應與 EGFR突變（和其他生物標志物）檢測同時進行，以便在無可用靶向基因突變情況下對患者進行快速分類[I,A]。
問題5：對于非鱗狀細胞癌，是否需要將EGFR 突變檢測從晚期擴展至根治手術后？
共識推薦：是的，將EGFR TKI 治療引入手術后輔助治療需要對這類患者進行EGFR突變檢測[I,A]。
問題6：EGFR外顯子20插入突變的生物學背景和治療相關性是什么？
共識推薦：在EGFR信號通路中，EGFR外顯子 20 插入突變是被激活的，并具有治療相關性，因為已有針對該突變的特異性的靶向治療 [I,A]。
問題7：在晚期NSCLC中，是否有必要檢測和報告EGFR 突變的共存突變？
共識推薦：晚期NSCLC中存在EGFR 突變的共存突變提示預后較差，并可能預測EGFR TKI的耐藥性。在沒有直接治療意義的情況下，可以檢測是否存在共存突變，但并不是必須的[I,A]。
問題1：奧希替尼輔助治療在IB-IIIA 期R0 切除的常見EGFR 突變NSCLC患者中的作用是什么？
共識推薦：目前，對于手術切除的、IB-IIIA 期（第 7版TNM分期）EGFR突變NSCLC 患者，推薦使用3年奧希替尼輔助治療。3年奧希替尼可顯著改善中樞神經系統（CNS）無病生存期（DFS），理想情況下，隨著隨訪時間成熟，應觀察到總生存期（OS）和或生活質量的獲益[I,A]。
問題2：對于手術切除、II-III期 EGFR 突變陽性 NSCLC，第一代或第二代 EGFR-TKI輔助治療療效如何？
共識推薦：目前，沒有確鑿證據表明第一代或第二代 EGFR-TKI 可用于手術切除EGFR 突變 NSCLC的輔助治療 [I,A]。
問題3：對于完全切除EGFR突變NSCLC患者，應如何隨訪？
共識推薦：應參照目前ESMO 指南對早期NSCLC患者進行隨訪。考慮到 EGFR 突變 NSCLC 患者發生 CNS 轉移的風險更高，隨訪期間應：每 6 個月進行一次腦成像（首選 MRI） [I,A]。
問題4：手術切除的IB – IIIA 期、EGFR 突變NSCLC 患者是否應接受輔助化療？
共識推薦：不論是否加入EGFR TKI，對于手術切除的IB-IIIA 期（第 7版TNM分期）EGFR 突變、且PS較好NSCLC患者，強烈推薦使用輔助化療。輔助化療可考慮用于高危、切緣陰性且PS較好的 IB期患者（第 7 版AJCC分期）[I,A]。
問題5 ：奧希替尼在不符合ADAURA 研究入組標準的EGFR突變早期NSCLC術后輔助治療中的地位如何？
共識推薦：對于這部分人群暫無研究數據。根據ADAURA 研究推測，對于肺葉不完全切除或有殘余病灶，包括適合放療的EGFR突變NSCLC患者，可考慮應用奧希替尼輔助治療。對于EGFR罕見突變患者，需要進行個體化治療[II,A]。
問題6 : 對于符合ADAURA入組標準但需要關注臨床耐受性的已切除EGFR 突變早期NSCLC患者，奧希替尼輔助治療的作用如何？
共識推薦：對于基本符合奧希替尼輔助治療條件，包括EGFR基因型、手術切除和病理分期（ADAURA 入組標準），但需關注臨床耐受性的患者，如老年、間質性肺炎等并發癥、術后未完全恢復、ECOG PS≥2、心臟損傷或惡性腫瘤疾病史的患者，應依據個人情況考慮使用奧希替尼輔助治療。應盡力減少并發癥的發生并進行額外的安全監測，應考慮平衡不良事件個體風險與DFS獲益/未知OS獲益[II,C]。
問題7：對于未接受手術而接受立體定向放療（SBRT）EGFR突變早期NSCLC患者，EGFR TKI的作用如何？
共識推薦：目前不推薦SBRT序貫或同步奧希替尼治療EGFR 突變早期NSCLC患者[III,C]。
問題8 ：對于可手術或臨界可切除（例如T3/T4 ）EGFR 突變IA-IIIA期NSCLC患者， EGFR TKI新輔助治療的地位如何？
共識推薦：目前無數據支持：EGFR TKI新輔助治療用于可手術切除或臨界可切除早期NSCLC患者[II,C]。
問題9：EGFR突變不可手術的III期NSCLC患者接受根治性放化療后，免疫檢查點抑制劑鞏固治療的地位如何？
共識推薦：在EGFR突變患者中，不推薦根治性放化療后使用免疫檢查點抑制劑[I,C]。
問題10 ：在EGFR 突變不可手術III 期NSCLC患者中，放療前、放療后、放療時，使用EGFR TKI的作用如何？
共識推薦：目前不推薦在EGFR 突變不可手術III 期NSCLC患者放療前、后和放療時使用EGFR TKI[III,C]。
問題11 ：奧希替尼輔助治療期間或結束后出現疾病復發時的最佳治療方案是什么？
共識推薦：目前前瞻性研究數據有限。有數據顯示，奧希替尼輔助治療結束后若出現疾病復發，再挑戰奧希替尼很可能有效，因此推薦再次使用奧希替尼3年。但是，若輔助治療期間出現疾病復發，推薦停止使用奧希替尼，并對復發病灶再次進行組織活檢，以指導下一步治療方案。活檢可能揭示奧希替尼耐藥機制，局部消融療法可以考慮用于寡轉移復發病灶[I，A]。
問題1：對于EGFR敏感突變NSCLC，最佳一線治療方案是什么？
共識推薦：第三代EGFR TKI例如奧希替尼可考慮作為EGFR敏感突變患者的優選治療方案[I，A]。
問題2：CNS疾病和腦膜轉移患者的最佳方案是什么？
共識推薦：對于CNS轉移包括腦膜轉移患者，應優先選擇第三代 EGFR TKI 作為初始治療。前瞻性對照研究顯示，放療加入EGFR TKI并不能帶來獲益。當患者使用奧希替尼（80mg）出現顱內疾病進展時，可選擇局部給予SBRT，避免使用全腦放療（WBRT），并繼續給予原劑量奧希替尼（標準方案）。如果可行，也可以考慮增加劑量至160mg。對于腦膜轉移患者，奧希替尼的優選劑量為160mg[II，A] 。
問題3A：奧希替尼治療后，EGFR突變患者的最佳治療方案是什么？
共識推薦3A：臨床實踐中，含鉑化療應考慮作為標準治療方案。在可參與臨床試驗的背景下，奧希替尼治療失敗后若出現新的EGFR突變，應考慮可替代的靶向療法作為優選治療方案，包括TKI、單克隆抗體和抗體偶聯藥物（ADC）[II，B]。
共識推薦3B：奧希替尼獲得性耐藥機制包括可靶向旁路信號通路的激活，包括MET擴增和HER2擴增。在這種情況下，含鉑化療仍是標準治療方案。靶向特定耐藥機制相關基因顯示出有潛力的結果，對于奧希替尼耐藥患者，應首選加入分子標志物篩選的靶向耐藥機制相關靶點的特定藥物臨床試驗[II，B]。
問題3C：有組織學轉化證據患者的最佳治療選擇是什么？
共識推薦3C：EGFR TKI治療后，鉑類+依托泊苷仍是有小細胞肺癌轉化證據患者的標準治療方案。但奧希替尼是否應繼續聯合化療使用，仍不確定。其他組織學類型轉化患者應根據組織學類型選擇化療方案（例如，鱗狀細胞癌）。免疫治療的使用應在臨床試驗中進行評估[IV,B]。
問題3D：奧希替尼治療進展后無可靶向驅動基因突變患者的最佳治療方案？
共識推薦3D：對于緩慢進展且臨床癥狀沒有惡化的患者，可考慮繼續奧希替尼，直至癥狀惡化或腫瘤明顯進展。這種情況下，優先考慮參加臨床試驗。目前最佳方案還不確定，但對于這部分患者，標準的治療選擇是含鉑化療±貝伐珠單抗。阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑化療可考慮作為另一種治療選擇。含鉑化療+免疫檢查點抑制劑的療效仍不確定，目前正在進行III期臨床研究。對于寡轉移進展患者，包括CNS，可考慮手術或放療等局部治療手段，并繼續奧希替尼[II，B]。
共識推薦：在無分子標志物驅動的臨床試驗情況下，EGFR TKI再挑戰可考慮用于EGFR TKI停藥至少6個月、疾病進展（包括CNS）且無可靶向EGFR耐藥機制相關靶點的患者[III,C]。
問題5：免疫檢查點抑制劑在EGFR突變肺癌患者中的作用如何？
共識推薦：在其他標準治療選擇用盡之前，不論PD-L1表達水平，不推薦免疫檢查點抑制劑單藥治療。因為免疫檢查點抑制劑在這部分患者中的療效有限，而且會增加后續EGFR TKI 治療的不良反應。免疫治療序貫奧希替尼治療也會增加潛在毒性。因此，對于新診斷晚期NSCLC患者開始免疫治療之前，需要獲得基因突變檢測結果[II，B]。
問題6：EGFR 20外顯子插入突變患者的最佳治療方案是什么？
共識推薦：含鉑化療應作為一線治療方案，不推薦聯合免疫檢查點抑制劑，以避免增加后續靶向治療的潛在毒性風險。含鉑治療失敗后，amivantamab或mobocertinib可考慮作為二線治療方案[II，B]。
共識推薦：基于目前出現的研究數據，阿法替尼和奧希替尼單藥可考慮用于大部分EGFR 罕見突變（G719X ，L861Q ，S768I 或復合突變等）患者。缺乏以上藥物時，推薦含鉑化療方案[II，B]。
問題8：除了EGFR突變外，若患者還存在其他共存突變，治療方案如何選？
共識推薦：出現兩種或以上共存可靶向基因突變時，進行綜合NGS分析（以識別潛在靶點）之后，可評估選用特定TKI，如果確定同時存在不同的突變，則應優先考慮含鉑化療±TKI[IV，C]。
參考文獻：: Passaro A, Leighl N, Blackhall F, Popat S, Kerr K, Ahn MJ, Arcila ME, Arrieta O, Planchard D, de Marinis F, Dingemans AM, Dziadziuszko R, Faivre-Finn C, Feldman J, Felip E, Curigliano G, Herbst R, J?nne PA, John T, Mitsudomi T, Mok T, Normanno N, Paz-Ares L, Ramalingam S, Sequist L, Vansteenkiste J, Wistuba II, Wolf J, Wu YL, Yang SR, Yang JCH, Yatabe Y, Pentheroudakis G, Peters S, ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant Non-Small Cell Lung Cancer, Annals of Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/ j.annonc.2022.02.003.
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