胃癌是我國常見高發消化系統惡性腫瘤，其新發病例數和死亡病例數分別位列我國惡性腫瘤發病和死亡的第2位和第3位。根據GLOBOCAN 2020估計，我國胃癌新發病例數位居全球第1位，占全球新發病例的47%。得益于新藥研發及腫瘤篩查推廣，近年來，我國胃癌預后有所提升，5年生存率達35.1%，但仍然低于惡性腫瘤5年生存率的平均水平（40.5%）。
既往研究提示，過去10年，我國腫瘤藥物臨床試驗蓬勃發展，成績斐然，但針對我國常見消化系統腫瘤的研發投入有待加強，包括胃癌。本研究中，我們基于國家食品藥品監督管理總局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺和國產藥品及進口藥品數據查詢系統的數據，匯總分析2012—2021年我國胃癌藥物臨床試驗研發趨勢、靶點分布、上市品種等概況，揭示中國制藥企業和全球制藥企業布局差異，旨在為相關部門提供全局性數據支持。
1. 資料來源：藥物上市信息清單源于國家藥品監督管理局國產藥品及進口藥品數據查詢系統。臨床試驗及相關試驗藥品信息來源于國家食品藥品監督管理總局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記數據庫，數據庫主要包括藥品基本信息、試驗管理信息、試驗科學信息。
2. 數據處理：截至2021年12月31日，15 527項注冊藥物臨床試驗于信息公示平臺登記備案。數據處理主要分為以下3個步驟：（1）以癌、瘤、化療、白血病為關鍵詞初篩適應證為惡性腫瘤的臨床試驗，共3823項；（2）由2位主治醫師獨立進行人工復篩，若出現結果不一致，由第3位主任醫師裁定；
為了避免遺漏，從初篩排除的數據庫中隨機抽取20%，再由2位主治醫師核實，最終獲得腫瘤臨床試驗3635項；（3）本研究中胃癌治療藥物臨床試驗是于2012年1月1日至2021年12月31日期間注冊的，標準排除：（1）適應證不包括胃癌；（2）適應證為包括胃癌的泛瘤種（>3種）安全性探索試驗；（3）腫瘤輔助用藥和腫瘤預防用藥相關臨床試驗；（4）首次倫理時間在2012年1月1日之前。最終納入114項2012—2021年胃癌治療藥物臨床試驗（圖1）。
3. 統計分析：采用SAS 9.4軟件進行統計學分析。主要評價指標包括臨床試驗數量、試驗藥品數量、靶點分布及上市藥物數量，評價指標均為計數資料，統計描述采用頻數（%）表示。國內外企業的試驗數量、試驗藥品組間比較采用c2檢驗，對于其中理論頻數≤1的比較采用Fisher精確概率法。雙側檢驗水準α=0.05。
1. 臨床試驗概況及變化趨勢：2012—2021年間，我國共注冊登記114項胃癌藥物臨床試驗，占同期所有抗腫瘤藥物臨床試驗的3.7%（114/3 041），國內企業發起臨床試驗占74.6%（85/114）。胃癌藥物臨床試驗在2016年后呈波動性增加，2020年數量達到峰值（32項，圖2）。
試驗范圍以國內試驗為主（72.8%，83/114）。臨床試驗分期以Ⅲ期最多（達34.2%，39/114），其次是Ⅱ期試驗（29.8%，34/114）和Ⅰ期試驗（28.1%，32/114）；治療線數以二線及以后治療為主（58.8%，67/114），一線治療占28.9%（33/114），有6項（5.3%，6/114）針對輔助或新輔助治療。國內企業發起的相關國際多中心臨床試驗（10項）低于國外企業（19項，P＜0.001），國內企業試驗分期早期（Ⅰ期）占比（35.3%）多于國外企業（6.9%，P=0.001，表1）。
2. 臨床試驗藥物特點及靶點分布：2012—2021年間，共有76種針對胃癌的試驗藥物進入臨床研發階段，其中國內企業有57種（75.0%）；2018年后藥物品種有明顯增加，2020年新增品種數量最多（達20種）。涉及品種以原研藥物為主（63種，82.9%，63/76），7種仿制藥和6種生物類似藥均為國內企業產品。國內企業和國外企業藥品作用機制差異無統計學意義（均P＞0.05），65種藥物是靶向藥物（85.5%），20種藥物是免疫藥物（26.3%，表2、3）。
65種靶向藥物中，共涉及20個不同靶點。以人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2；14個）、程序性死亡受體1（programmed cell death-1, PD-1；11個）、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）多靶點（8個）和VEGFR（7個）最常見，其次為聚ADP核酸聚合酶（poly ADP ribose polymerase, PARP；4個）和程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1, PD-L1；3個，表4）。
3. 上市抗腫瘤藥物：2012—2021年間，有胃癌適應證的4種藥物在中國獲得審批，其中3種藥物為國產藥物，均納入醫保，2種為HER-2靶向藥物（曲妥珠單抗和緯迪西妥單抗）。有一線適應證獲批的是免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗和曲妥珠單抗，除外曲妥珠單抗，其他3種藥物都有三線及以上治療適應證（表5）。
本研究中，我們基于我國臨床試驗權威登記平臺數據、腫瘤藥物2012—2021年趨勢分析及年度腫瘤研究進展的工作，聚焦胃癌領域，系統匯總2012—2021年注冊開展的藥物臨床試驗、試驗藥品和上市產品信息，并深入比較國內外企業在胃癌藥物臨床試驗、靶點分布等整體差異，為相關行業在創新驅動發展、以臨床價值為導向理念下的胃癌研發策略制定提供參考。
與中國抗腫瘤藥物的整體研發趨勢一致，既往2012—2021年我國胃藥物臨床試驗數量有所增加，2016年后增加趨勢明顯，2020年新增抗腫瘤藥物試驗數量達到峰值，這與國家醫藥創新的鼓勵政策支持持續改善有關，尤其是2015年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》頒布和2017年中國正式加入國際人用藥品注冊技術協調會，標志著我國全面接軌全球醫藥發展體系。
值得注意的是，2021年胃癌臨床試驗數量明顯減少，與總體腫瘤臨床試驗增加趨勢不符，此外，胃癌藥物臨床試驗僅占同期所有抗腫瘤臨床試驗的3.5%，與其疾病負擔占比（新發病例占比15.8%）相比，研發投入占比明顯不足，尤其是在胃癌早線治療方面，細胞毒藥物仍然是一線主要治療物。
2012—2021年間，僅有4種藥物獲得胃癌適應證，即使與我國常見消化系統腫瘤肝癌藥物相比也相差甚遠。2021年胃癌在靶向治療方面取得了進展，尤其是HER-2雙特異性抗體以及HER-2聯合免疫治療策略方面。
從治療靶點分布來看，以HER-2、PD-1、VEGFR多靶點、VEGFR最為常見，累計占比64.5%；上市藥物品種的靶點也多為國外已有獲批產品的成熟靶點，這與國內短期以解決藥物可及性為目標采取的快速跟進發展模式密切相關。從瘤種基因圖譜出發，針對常見突變靶點，比如胃癌EGFR突變、MET突變，深入開展機制研究和藥學研究，以深入發掘靶點的成藥潛力。
經過10年發展，國內企業已成為我國藥物研發的中流砥柱，與既往研究發現一致，這與中國近年來藥物研發生態體系不斷完善、本土創新企業不斷涌現密切相關。本研究顯示，國內企業國際多中心試驗比例明顯更低（分別為11.9%和67.9%），國外企業在中國開展的早期試驗比例更低（分別為6.9%和35.3%）。
十四五期間，全面融入全球創新發展體系是國內企業發展的必然方向。考慮到我國胃癌在危險因素、發病機制等方面存在人群特異性，在未來的腫瘤新藥研發布局方面，建議國內企業優先以包括胃癌在內的我國高發消化道腫瘤為著力點，對在后線治療有臨床獲益的研究，盡早布局早線試驗，尤其是輔助和新輔助治療，改善胃癌患者生存。
本研究有局限性。因數據可獲得性原因，本研究未能納入其他國家開展的注冊臨床試驗、我國非注冊試驗及研究者發起的研究，僅納入我國注冊的藥物臨床試驗；對于Ⅰ期未明確具體瘤種信息的試驗可能有遺漏。同時，本研究也是我國首次針對胃癌藥物臨床試驗及上市藥品的趨勢分析和系統匯總。
我國在胃癌藥物研發方面都取得了進展，但與我國嚴重的疾病負擔相比，整體的研發投入仍顯不足。有針對性地加強胃癌藥物研發投入，尤其是國內企業，包括在新靶點發現、成熟靶點挖掘、聯合用藥開發及早線治療應用等方面是未來工作的方向。
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