柳葉刀：2年阿比特龍聯合ADT或可作為高危非轉移性前列腺癌的標準治療

3年雄激素剝奪治療（ADT）和局部放療是具有高危特征非轉移性前列腺癌的主要治療方案。ADT聯合多西他賽或第二代雄激素受體拮抗劑（阿比特龍、恩扎盧胺或阿帕他胺）可改善轉移性前列腺癌的預后。但是迄今為止，無研究明確，這些藥物可為開始長期ADT治療的非轉移性前列腺癌帶來明確且持續的生存獲益。

阿比特龍是一種選擇性不可逆CYP17酶抑制劑。與潑尼松聯用合可減少鹽皮質激素過多不良事件。本研究對III期STAMPEDE研究的最新數據進行了匯總分析。

這項開放標簽III期研究在英國和瑞士113個地區開展。符合條件患者（無年齡限制）具有高風險特征（定義為淋巴結陽性，或若淋巴結陰性，至少具備以下兩項：腫瘤分期 T3 或 T4，格里森評分8-10，前列腺特異性抗原[PSA]濃度≥40 ng/mL）或具有復發高危特征（總ADT治療≤12個月，間隔≥12個月未接受治療，且PSA濃度≥4 ng/mL，PSA倍增時間<6個月，或PSA 濃度 ≥ 20 ng/mL，或淋巴結復發），WHO 體能狀態為0~2。

淋巴結陰性患者必須接受局部放療，淋巴結陽性患者鼓勵接受局部放療。第一項研究中（研究1），患者被隨機分配接受ADT治療（對照組）（可能包括手術和促黃體激素釋放激素激動劑和拮抗劑），或ADT＋口服醋酸阿比特龍（1000mg/每日）+口服潑尼松（5mg/每日）（聯合治療組）。

第二項研究中（研究2），聯合治療組再加入恩扎盧胺（口服 160mg/每日）。ADT 給予3年，聯合治療給予2年。本研究對這兩項研究進行了Meta分析，主要終點為MFS。次要終點包括總生存期OS、前列腺癌特異性生存期、無生化失敗生存期、無進展生存期（PFS）等。

2011年11月15日至2016年3月31日期間，1974例患者被隨機分配并接受治療。研究1對照組和聯合組分別有455例和459例，研究2（聯合治療再加入恩扎盧胺）對照組和聯合組分別有533例和527例。

圖1 試驗流程圖

患者基線特征見表1，各隨機分組間均衡可比。中位年齡68歲，中位PSA為 34 ng/ml，39%（774/1974）患者淋巴結陽性，79%（1563/1968）患者格里森評分8~10分，阿比特龍組和阿比特龍+恩扎盧胺組的中位隨訪時間分別為72個月和85個月。

對照組和聯合治療組分別有306例和180例無轉移生存事件。與對照組相比，聯合治療組的無轉移生存期顯著延長（HR=0.53，P<0.0001)。聯合治療組和對照組的6年無轉移生存率分別為82%和69%（圖2）。

亞組分析納入研究1的294例和研究2的192例無轉移生存事件患者。研究顯示，聯合治療組療效無差異（研究1[HR=0.54，P＜0.0001]；研究2[HR=0.53，P＜0.0001]）（交互HR=1.02，P=0.91），兩研究間也無明顯異質性（P=0.90)。

圖2 無轉移生存分析

WHO評分和非甾體抗炎藥或阿司匹林可明顯影響療效（圖3）

圖3 影響患者無轉移生存期的基線特征

與對照組相比，聯合組的中位OS明顯更優（HR=0.60，P <0.0001)，對照組和聯合組的6年OS率分別為77%和86%。

預設亞組分析中，研究1和研究2分別有237例和146例死亡事件。聯合治療組療效明顯（研究1 HR=0.63，P=0.0005；研究2 HR=0.54，P=0.0004），兩研究組見無明顯異質性（P=0.51）（圖4）。

圖4 OS分析

與對照組相比，聯合治療組的前列腺癌特異性生存期明顯延長（均未達到）（HR=0.49，P<0.0001），聯合組和對照組的6年前列腺癌特異性生存率分別為93%和85%（圖5）；與對照組相比，聯合治療組的PFS也明顯延長（均未達到）（HR=0.44，P<0.0001）。

圖5 前列腺癌特異性生存期和PFS分析

表 安全性分析

與單獨ADT相比，ADT聯合治療可明顯改善高危非轉移性前列腺癌患者的MFS和OS。2年阿比特龍聯合潑尼松可考慮作為高危非轉移性前列腺癌的標準治療方案。