腫瘤免疫治療面臨的新機遇和新挑戰

臨床前腫瘤模型免疫特征的構建

腫瘤藥物的研發需要臨床前模型來預測藥物靶點和機制、給藥途徑和劑量以及評估藥物有效性及安全性等指標。臨床前模型促進了腫瘤治療和免疫治療的一些關鍵發現，包括針對免疫檢查點如CTLA-4 PD-L1/PD-1的抗腫瘤效果^[1,2]。

但是，臨床前模型并不能1:1完全復刻人類腫瘤免疫的特點和性質。其中主要差異在于免疫細胞組成、腫瘤免疫微環境（Tumor Immune Microenvironment，TME）、腫瘤免疫抗原呈遞等^[3]。

目前構建臨床前腫瘤模型比較常用的方法是使用腫瘤細胞系的接種。但是接種的腫瘤細胞株通常不能夠類比腫瘤免疫大環境中對免疫細胞抗原反應的特征。此外，細胞系的接種大多都是組織下成瘤，這種途徑并不能完全地體現出腫瘤組織和器官對免疫應答的特異性^[4]。

另外，人體內的腫瘤通常會在體內長期存在，長時間的體內生存會使得腫瘤免疫應答的形成。從這個角度出發，能夠代表人類腫瘤疾病的模型數基因工程小鼠模型最具代表。當然，隨著研究和探索的深入，臨床前腫瘤模型的特征和定義也不斷被擴大，還包括當前常用的人源化小鼠模型、類器官、腫瘤微環境模擬模型等^[5]。

其中，體外人腫瘤外植體因其結合免疫染色和實時成像技術觀察腫瘤-免疫細胞相互作用的能力而備受關注。因此，當在選取需要的臨床前腫瘤模型的時候，需要充分的考慮到選取腫瘤模型的擬合程度，從而最大程度的模擬人類腫瘤的重要特征和免疫環境。

腫瘤免疫微環境的模擬

TME由多種細胞共同構建，形成了多種多樣的類型。一個簡單的分類將腫瘤免疫微環境分為三類：炎癥表型、免疫沙漠和免疫排斥^[6]。其中， PD-L1等免疫檢查點表達水平高或者免疫細胞含量較多的腫瘤稱為炎癥性腫瘤，它們對免疫檢查點抑制劑 （immune checkpoint inhibitors，ICI）的治療有較好地反應。

當前的研究表明B淋巴細胞對ICI的治療效果也起到至關重要的作用。由于T淋巴細胞的激活需要B淋巴細胞的輔助，其才能真正地發揮抗腫瘤作用并起到免疫作用。

B淋巴細胞富集的腫瘤對ICI聯合化療能顯著延長患者的總生存期（OS）。非炎癥性腫瘤（免疫排斥表型）最突出的特征是免疫細胞含量不足、抗原呈遞性低、腫瘤細胞遷移能力強以及對靶向藥物治療應答不佳。

上述腫瘤微環境腫瘤具有免疫抑制的特點，主要是由于T淋巴細胞含有大量TGF-β、IL-8、IL-6等細胞因子^[7]，血管血流供應豐富，腫瘤生長基質得以保障，從而抑制了抗腫瘤治療的效果。至于ICI和細胞因子抑制劑的組合是否可以破壞這種免疫抑制情況，這也是目前臨床試驗正在探索并想要攻克突破的。

腫瘤獨有的免疫特征

腫瘤特有的免疫環境有別于其他免疫，以肝細胞肝癌為例，其大多是有外界誘因導致的慢性肝病逐漸進展而來的。當前肝細胞肝癌的治療方法主要以靶向血管內皮生長因子（VEGF）聯合ICI并表現出不俗的治療潛力^[8]。

同樣地，對于不可手術的腎癌使用VEGF治療同樣會使異常分布的血管恢復，起到相應的治療作用。但值得注意的是，腸癌的肝臟轉移的腫瘤對ICI并沒有表現出良好的免疫治療應答。截止目前，VEGF聯合ICI在大多數腫瘤的治療中沒有表現出預期的 “1+1>2”的效果。

盡管轉移灶的不同部位與預后之間存在明確的聯系，但是當前的臨床治療方法通常不結合器官特異性治療方法。目前已經推測出肝轉移與不良生存預后相關，以及淋巴結轉移與多種疾病和治療方式的良好生存預后相關的原因。不同的解剖部位的免疫環境可能對抗腫瘤免疫的效果產生影響。

我們對于肝臟特異性免疫的認識已經讓治療從中獲益，而且這樣的獲益也不會僅僅局限于肝臟。淋巴結、肺和皮膚是抗腫瘤免疫效果較好的組織^[9]。可能是因為這些組織中免疫細胞的豐度較高。同樣，最近的數據表明可以采用器官特異性治療聯合其他療法來闡明患者能夠從免疫機制匹配治療中獲益^[10]。

雖然不同部位腫瘤的轉移與預后之間有著較為明顯的聯系，但目前的腫瘤一線治療通常沒有將涉及的具體部位的特異性放在重要位置。有專家指出，在考慮腫瘤的特異性和對應的治療方法中，肝臟轉移通常預示著不好的預后，但是淋巴結轉移可能預示著較好的預后。

這體現出了不同部位的腫瘤其TME可能預示著腫瘤的特異性，并改變腫瘤治療結果的轉歸。隨著研究的深入，我們對不同部位腫瘤特異性的認識越來越清晰，給我們特異性的治療上也帶來了更多的參考。此外我們對不同器官的組織免疫特征也有了更深刻的認識，如淋巴結、肺和皮膚是人體內具有更好保護性的免疫組織^[9]。

最新的相關研究表明，聯合不同部位的免疫特異性聯合其他治療方法，如ICI等，可以使患者在更加個體化的腫瘤治療中受益更多^[10]。

免疫治療檢查點抑制劑的免疫逃逸

隨著免疫治療患者數量的增加，大多數患者免疫檢查點高表達的患者對ICI有著較好的應答，但會有部分患者對ICI的應答性很差甚至沒有療效。此外，還有部分患者可能存在應答，但在治療后期可能會出現進展的情況。

我們在學術上將首次治療患者無應答的現象稱之為原發免疫逃逸，而患者在應答后出現進展的現象稱之為繼發免疫逃逸^[11]。上述介紹的兩種ICI治療所出現的免疫逃逸的機制可能是相同的，只是發生時間上的差異。隨著相關研究的深入，免疫逃逸的機制也逐漸被人們認識。

主流的觀點認為，免疫逃逸可能是有與腫瘤微環境中的纖維介質有關，其可以抑制T淋巴細胞與腫瘤細胞的結合，從而使得ICI無法發揮腫瘤作用。有趣地是，有相關研究表明，ICI結合TGF-β抑制劑共同作用可以避免免疫逃逸的發生，可能歸功于TME中免疫浸潤的改變，引起T淋巴細胞的活化。這從側面驗證了TME的特征和表型可能會影響免疫逃逸的發生與否^[12]。

此外，有報道表明，VEGF藥物能夠抑制免疫逃逸，增加患者的OS。因此，后續的研究可以將重點放在VEGF聯合ICI用于腫瘤的免疫逃逸的治療。隨著研究方向的聚焦，對于原發和繼發免疫逃逸的更深入的研究，我們迫切需要對免疫逃逸的機制產生更進一步的認知，從而克服免疫治療過程中免疫逃逸的發生。

腫瘤免合成疫的優勢

合成免疫是近年來提出的新概念，是前沿免疫學理論與現代合成生物學技術高度融合交叉的新興學科，極大推動了重大疾病包括腫瘤的免疫治療現代理論、技術途徑和產品研發的飛速發展。合成免疫可以使T淋巴細胞活化和增殖，從而使得TME較差的腫瘤發生抗腫瘤應答反應，從而激活炎癥因子通路，以起到消滅腫瘤細胞的作用。

值得注意的是，合成免疫還會促進腫瘤壞死因子的增加并增加免疫檢查點的表達，反過來又會抑制合成免疫。此外，免疫檢查點的抑制能減弱T淋巴細胞的浸潤，又能促進合成免疫^[13]。它們關系的復雜性還有待于進一步的研究。

研究表明，T淋巴細胞和腫瘤細胞二者有機的聯合在一起組成的合成免疫，可以促進的T淋巴細胞的激活與浸潤，進而產生有效的免疫應答，起到強大的殺滅腫瘤細胞的效果^[14]。因此，將合成免疫做為腫瘤單一治療方法或者聯合ICI共同治療，但還需要臨床上大樣本的進一步驗證。

腫瘤免疫治療的臨床試驗

隨著腫瘤免疫療法的深入，越來越多的藥物進入臨床試驗，包括與其他治療方式的聯合，如VEGF。但目前亟需解決的問題就是評估免疫治療單一或者聯合治療的臨床效果。考慮到腫瘤免疫治療的復雜過程，需要整合當前的治療方法來提高腫瘤免疫治療的效果 ^[15]。

但是，當前亟需解決的問題是腫瘤免疫治療的復雜性與迫切治療有效性之間的平衡。與此同時，在臨床上，相對于好的治療方案，如顯著延長患者的OS、無癥狀生存期（PFS）等，效果不好的治療方案應當摒棄。腫瘤免疫療法在臨床上表現出的反應各有不同，盡管對ICI的研究多種多樣，但是目前還沒有完全闡明ICI對腫瘤免疫應答各種情況的影響。

到目前為止，多項聯合研究方案治療效果獲得臨床上的驗證，并取得很好的治療效果，對于腫瘤的治療也起到了至關重要的作用^[16]。我們回過頭來探究其具體的機制，還是免疫激活發揮了關鍵作用，部分治療方案的組合達到了取長補短的效果。但是還是有部分組合沒能達到預期，還需要不斷進行臨床上的研究，以期獲得更多更有效的治療方案。

免疫治療的重要影響因素

皮質類固醇（Corticosteroids）是由腎上腺皮質產生的類固醇。大部分是激素類，如糖皮質類固醇、鹽皮質類固醇和性激素等。今年來的研究表明，皮質類固醇能夠調節人體的免疫系統，并且可能是直接作用于免疫系統中的T淋巴和B淋巴細胞^[17]。Corticosteroids對T淋巴細胞的影響取決于不同的細胞亞型，起到不同的調控作用。

因此，Corticosteroids根據其調控作用的不同，用于治療疾病的效果就會有所區別。有趣地是，ICI對于Corticosteroids的敏感性較強。考慮到PD1/PD-L1的抑制會引起個體免疫和抗腫瘤免疫的激活，所以Corticosteroids可能會對T淋巴細胞起到抑制作用，從而使得ICI的治療無效。

但是，在臨床上有相關研究表明，患者在接受ICI治療之前使用Corticosteroids依然可以獲得較好的OS^[18]，但這只是基于Corticosteroids全身治療的情況下，患者才有的治療應答，準確的應答會提高多少，患者獲益會有多少，這些還需要大樣本臨床研究結果的支撐。

此外，Corticosteroids的治療還會給機體帶來毒性反應，特別是前面提到的全身治療，相較于免疫治療的收益，我們還需要考慮到可能帶來的不利影響，這些給腫瘤免疫治療帶來的挑戰都需要逐個克服。綜上，Corticosteroids與腫瘤免疫治療具體什么調控關系，患者的治療獲益以及OS都沒有一個準確的結果，因此Corticosteroids在臨床上對于腫瘤免疫治療還需要大樣本的驗證。

腫瘤免疫的個體化治療

隨著腫瘤免疫治療在臨床上試驗數量的增加，以及聯合其他治療如VEGF等研究的進一步開展，未來腫瘤的免疫單一治療或聯合治療將占據腫瘤臨床治療的主流^[19]。但是腫瘤治療面臨的挑戰是，不是所有患者、所有腫瘤都適合該治療。因此，對患者、腫瘤類型進行個體化的診斷和治療十分必要，其中差異也較為顯著，但目前仍未在臨床上得到廣泛應用^[20]。

由于不同類型的腫瘤之間的差異較大，以及沒有統一的診斷平臺，從而使得患者在臨床上接受腫瘤免疫治療是缺乏治療使用得的證據。ICI的使用與相關的標志物有著重要的關系，這個標志物通常指的是PD1/PD-L1，除此之外還有很多可以選擇（如腫瘤突變負荷）可作為腫瘤標志物來判斷患者對免疫治療的應答情況^[21]。

以標志物的界值（通常為中位值）為標準，根據患者表達水平的高低將患者分為高表達和低表達人群，根據這個表達的高低判斷患者是否符合免疫治療的要求。此外，在進行標志物采樣時，時間和方法的差異有時也會影響標志物的表達。

當然，標志物的檢測只是判別個體是否符合免疫治療的第一步。這些標志物本身的復雜性決定通過單個或者少數幾個可能無法起到真正的判別作用，有時可能需要多個標志物的聯合使用來判斷，這也是接下來腫瘤免疫治療需要進一步探索的地方。

腫瘤免疫治療的臨床終點

對于腫瘤免疫治療的臨床應用，如何判斷該治療方法的有效性以及患者對免疫治療的應答，目前普遍使用的是比較常見的指標包括OS、PFS、客觀緩解率（ORR）等。但是上述這些指標不能夠完全的評估和體現ICI的療效。

但是對于部分患者和臨床醫生來說，最直觀的指標是通過患者的生存時間來判斷的；對于大樣本的研究來說，通常使用KM生存曲線來判斷治療效果^[22]。KM曲線的獲取，需要長年累月的隨訪，隨訪時間不夠可能會導致KM曲線結果的偏差，因此它也不是一個判別的金標準。

此外，PFS、ORR用于ICI療效的評估會出現延遲現象。OS適合ICI的獲益分析，但是和上述的KM曲線一樣，需要長時間的隨訪，并且OS是需要在對照組患者發生生存事件之后才可以比較評價，也會給結果的判定帶來影響^[23]。解決上述問題需要用到模型和算法來評估患者最終的獲益情況，進而持續優化免疫治療臨床終點的判別。

腫瘤免疫治療聯合方案

腫瘤免疫治療在臨床上的應用已經取得突破性的進展，但是單一的免疫治療可能會患者可能會出現免疫耐受的情況，因此在為患者制定免疫治療方案時通常會使用免疫治療聯合靶向治療，如ICI聯合VEGF，有時還會出現多中要抗腫瘤方法聯合的情況^[24]。

這樣聯合治療的目的是在于提高患者抗腫瘤的免疫力，降低腫瘤的免疫逃逸，增加免疫細胞的免疫浸潤，使得腫瘤細胞對免疫治療聯合方案的敏感性增強，最終達到殺滅腫瘤細胞，從而是患者得到有效的治療。這種免疫治療聯合方案作用機制在于，在腫瘤TME中，當腫瘤在免疫應答較弱的情況下，刺激免疫反應，產生新的免疫應答，促進T淋巴細胞的增殖和存活。

此外，在聯合方案中還可以考慮使用細胞毒性藥物，但是需要綜合考慮細胞毒性藥物給患者所帶來的獲益情況，因此免疫治療聯合方案的優化要做到獲益大于損害^[25]。總的來說，腫瘤免疫治療聯合方案的目的是增加抗腫瘤的效果，避免出現不必要的毒性損害，最大程度的發揮方案中藥物的協作。

但是，這樣的腫瘤免疫治療聯合方案組成和復雜，需要在臨床治療實踐中不斷地優化，包括藥物的組成、劑量和給藥時間等等。腫瘤免疫治療聯合方案的確定前的臨床試驗需要靈活的試驗方法，以便于及時的更換藥物的聯合方案。臨床上的試驗往往缺乏對照組，可以考慮納入真實世界的數據進行對比分析。

總的來說，一個好的腫瘤免疫治療聯合方案的確定對于患者和臨床醫生來說都是幸事。

腫瘤免疫治療想要繼續前行，上述的腫瘤免疫治療的10個新機遇和挑戰需要我們牢牢理解和掌握，從而腫瘤免疫治療提供更好的突破點，也可從側面促進治療方案和手段的更新。

隨著免疫技術和免疫治療的發展，腫瘤免疫治療聯合方案給患者和臨床醫生帶來更多的曙光，但是這個聯合方案的確定還需要不斷的探索和研究。對于腫瘤免疫治療過程中面臨的新機遇和新挑戰我們還需要不斷地努力、扎實地前行。