不可切除的 III 期非小細胞肺癌的靶向治療

在晚期NSCLC中，EGFR突變在亞洲人群中約50%，約90%患者均為19外顯子缺失和21外顯子L858R突變。這類突變對EGFR TKI相對敏感。而EGFR TKI已經成為晚期EGFR突變患者的標準治療，奧希替尼III期ADAURA結果顯示，在完全切除的I-IIIA期NSCLC中，輔助奧希替尼無病生存率顯著提高。

局部晚期NSCLC中EGFR突變的患病率范圍為10%至30%。對于具有致癌驅動因素的不可切除的III期NSCLC中，放化療的結果仍然存在爭議。有報道顯示，與野生型腫瘤相比，III期EGFR突變腫瘤的根治性放化療后的中位無進展生存期（PFS）顯著縮短（9.6個月vs. 12.0個月；多變量HR 2.0，95% CI：0.9-4.2，P=0.003），盡管沒有報告OS的差異（29.4與23.4個月，P=0.21）。

也有報道顯示與野生型腫瘤相比，EGFR突變腫瘤的中位OS更長，盡管差異沒有統計學意義。同時，cCT-RT后EGFR突變腫瘤的遠處轉移頻率高于野生型腫瘤或具有其他致癌改變的腫瘤。對于腦轉移更為顯著，3年和5年的腦轉移累積發生率分別為33%和44%。

這些數據以及來自系統評價和薈萃分析的數據表明，III期EGFR與野生型相比，突變型腫瘤在cCT-RT上的 PFS更短，這主要是因為遠處轉移復發，尤其是腦轉移，而不管局部控制是否更好。基于EGFR TKI在轉移性環境和早期EGFR突變NSCLC中的療效，尤其是奧希替尼，開始在不可切除的III期EGFR突變NSCLC中測試EGFR TKI療效。

一項回顧性研究評估了EGFR TKI（n=177）是否可以替代III期EGFR突變NSCLC 患者的cCT-RT（n=22）。該研究沒有發現OS（HR 0.71，95% CI：0.34-1.47）或肺癌特異性生存率（HR 0.65，95% CI：0.31-1.35）的差異，得出的5年OS分別為30%和25%。有限的患者數量和該分析的回顧性并未得出明確的結論，即單獨使用EGFR TKI代替cCT-RT在EGFR突變不可切除的III期NSCLC中是否是首選治療方案。

表1 EGFR TKI 在局部晚期疾病中的臨床試驗

隨機II期RECEL（NCT0174908）篩選了252名患者并招募了41名不可切除的EGFR突變III期NSCLC患者，他們被隨機分配接受厄洛替尼治療2年加放療或cCT-RT。與cCT-RT組相比，厄洛替尼組的PFS顯著提高（27.9個月vs. 6.4個月，HR 0.053，95% CI：0.006-0.463，P<0.001），不良事件（AE）發生率相同（等級≥1，86.7%，13/15）是最常見的≥3級AE，皮疹（20%）和血液學毒性（27%）（36 )。該數據為EGFR TKI加放療在EGFR III期中的作用提供了依據，但需要在III期臨床試驗中進一步評估。正在進行的吉非替尼單臂II期WJOG6911L研究中正在探索類似的策略。

已在II期試驗中評估了將EGFR TKI添加到放化療策略中，但這些試驗中的大多數包括野生型或未知EGFR狀態的患者。CALGB 30106試驗評估了63名不可切除的III 期NSCLC患者在序貫或cCT-RT中添加吉非替尼的情況。在這項試驗中，所有患者接受了2個周期的誘導化療加吉非替尼，然后在體能狀態不佳的患者中接受放療加吉非替尼，或在高危患者中接受cCT-RT加吉非替尼。

盡管毒性沒有增加，但與歷史數據相比，中位OS數據非常令人失望（低風險組和高風險組分別為19個月和13 個月）。與野生型腫瘤相比13例EGFR突變型腫瘤的PFS（P=0.87）或OS （P=0.88）無差異。在另一項II期試驗（CALGB30605）中報告了類似的結果，該試驗評估了厄洛替尼加放療在低風險III期非小細胞肺癌患者（PFS：11個月，OS：17個月）中進行了2個周期的誘導化療后。然而，在該試驗中未發現有EGFR突變的患者。

相比之下，兩項II期試驗報告了在誘導化療后使用吉非替尼和同步胸部放療或厄洛替尼加cCT-RT的有希望的生存數據，達到了約65%的2年OS率。這些發現可能表明在這種情況下使用EGFR TKI可以提高生存率，盡管突變不是強制性的，前一項研究僅包括5名EGFR突變患者，這限制了在這部分肺腺癌中的潛在結論。

在12名EGFR突變不可切除的III期NSCLC患者中，厄洛替尼誘導治療繼以cCT-RT加厄洛替尼（N=7）或cCT-RT（N=5）均未報告OS差異（39.3對31.2個月，P=0.442）或PFS（11.6對8.1個月，P=0.134）。盡管EGFR突變型腫瘤比野生型EGFR腫瘤具有更好的OS（74.8 vs.25.3個月，P=0.034）可能與進展時隨后的EGFR TKI治療有關，與野生型腫瘤相比，EGFR突變腫瘤的遠處失敗率更高（63%對42%，P=0.463）。

這尤其適用于腦轉移，因為這些是EGFR突變組中首次復發的更常見部位，盡管組間沒有統計學上的顯著差異（46%對18%，P=0.070）。這些數據可能表明，如果我們想改變這種疾病的自然史，那么在這種情況下，具有更高顱內滲透率的EGFR TKI是必要的。

最后，兩項2期臨床試驗評估了在cCT-RT之前誘導EGFR TKI在EGFR突變III期腫瘤中的作用，LOGIK0902/OLCSG0905組間研究與吉非替尼和RTOG 3106 （NCT01822496）與誘導厄洛替尼后cCT -RT或僅CT-RT。后來的審判由于缺乏應計而終止。

在III期SWOG S0023試驗中評估了在未選擇人群中使用EGFR TKI的維持策略（43 ）。在使用鉑和依托泊苷進行cCT-RT以及使用多西紫杉醇進行三個周期的鞏固治療后沒有進展的患者被隨機分配接受吉非替尼或安慰劑維持治療5年。

該研究提前結束，因為在中位隨訪27個月后，吉非替尼的中位OS為23個月，而安慰劑組達到35個月（P=0.013）。生存率下降主要是由于疾病進展而不是治療毒性，因為毒性死亡率與安慰劑沒有差異（2% vs. 0%）。需要注意的是，該試驗并未根據EGFR選擇患者突變狀態。也許用吉非替尼選擇性地治療僅具有EGFR突變的患者可能會導致不同的結果。

盡管關于EGFR TKI對III期EGFR突變NSCLC患者的療效數據有限，但有證據表明，與EGFR野生型疾病，尤其是中樞神經系統（CNS）患者相比，這些患者在鉑類CRT后的遠處控制較差對照，強調需要對具有這些疾病特征的患者進行靶向治療。

LAURA 3期臨床試驗（NCT03521154）目前正在招募不可切除的EGFR突變III期NSCLC患者，以探索奧希替尼與安慰劑（2：1）相比的療效和安全性，直至在同步或序貫放化療后無進展的患者中作為維持治療進展。根據盲法獨立中央審查（BICR），主要終點是每RECIST 1.1的PFS；次要終點包括CNS PFS、突變狀態的 PFS、OS、安全性和耐受性（圖1）。

此外，almonertinib，一種新的第三代EGFR TKI正在II期試驗中與胸部放療聯合用于具有激活EGFR突變的III期非小細胞肺癌。主要終點是放療后6個月內3級或更高級別放射性肺炎的發生率（NCT04636593）。同樣，第一代EGFR TKI埃克替尼正在單臂II期試驗中作為序貫或cCT-RT后的維持治療在同一患者群體中進行測試 （NCT03396185）。主要終點是OS。

此外，一項回顧性的中國III期和EGFR突變 NSCLC患者正在評估這種情況下的最佳治療方法：放化療、放化療加EGFR TKI或單獨的EGFR TKI（NCT04304638）。該試驗的結果可能有助于闡明EGFR TKI在局部高級環境中的作用