約50%高級別漿液性卵巢癌存在同源重組修復（HRR）缺陷。HRR 缺陷卵巢癌通常對PARP抑制劑較為敏感。目前的指南推薦了一系列基因檢測方法，以確定卵巢癌對 PARP抑制劑敏感的預測因子并確定遺傳易感性。來自歐洲各地的多學科專家小組為新診斷晚期卵巢癌患者的BRCA突變和 HRR 缺陷檢測提供了明確指導建議。
HRR是實現雙鏈 DNA 斷裂無錯誤修復的關鍵信號通路
卵巢癌是發達國家所有婦科癌癥的首要死因。手術減瘤和以鉑類和紫杉烷類為基礎的化療使高達 75% 的患者達到完全臨床緩解，卵巢癌患者的 5 年生存率約為 30%。
在正常細胞中，DNA 損傷會持續發生。如果不修復，這種損傷可能會導致基因突變，因此，細胞需要復雜的修復途徑以維持基因組的完整性。HRR 是實現雙鏈 DNA 斷裂無錯誤修復的關鍵信號通路。HRR 依賴于許多蛋白質，包括BRCA1和BRCA2、Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN)復合物、CtIP、MRE11、RAD51、ATM、H2AX、PALB2、RPA、RAD52等蛋白。
目前，遺傳性卵巢癌仍被認為是由BRCA1和BRCA2突變導致，而DNA 錯配修復(MMR) 基因突變的貢獻較小。此外，編碼功能性 HRR 所必需的多種蛋白質輔助因子的基因若發生突變也可能導致遺傳性卵巢癌。因HRR功能異常導致的 DNA 損傷修復缺陷被稱為HRR 缺陷。
研究顯示，高達 30% 的高級別漿液性卵巢癌存在胚系或體細胞HRR 突變。值得注意的是，13%-21% 患者存在胚系BRCA1/2突變，另外6%存在體細胞BRCA1/2突變。對于因BRCA1/2突變引起的HRR缺陷患者，治療選擇包括PARP抑制劑和其他可能的靶向治療。預計多達一半的高級別漿液性卵巢癌存在 HRR 缺陷，此類 HRR 缺陷卵巢癌通常對含鉑化療有應答，并對 PARP抑制劑敏感。因此， HRR 缺陷檢測的管理對患者至關重要。
美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 建議新診斷上皮性卵巢癌患者都應接受BRCA1/2突變及其他已知的卵巢癌易感基因的胚系突變檢測。并進一步提出建議，對于不存在BRCA1/2胚系突變患者，應檢測BRCA1 /2和其他常見基因的體細胞突變。婦科腫瘤學會(SGO) 建議對所有上皮性卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌患者進行BRCA1/2突變檢測，即使在無家族史的情況下。
歐洲婦科腫瘤學會 (ESGO) /歐洲內科腫瘤學會 (ESMO) 聯合指南建議對所有非黏液性卵巢癌患者進行BRCA1/2突變檢測。
目前 ESMO 和 ASCO 指南均指出，HRR 缺陷可預測 PARP抑制劑的獲益，但指南也指出非BRCA突變的 HRR 突變不足以指導 PARP抑制劑在高級別漿液性卵巢癌中的使用。
研究已證實，BRCA1/2突變可導致HRR缺陷。胚系BRCA1突變患者的累積卵巢癌風險為 39%~ 65%，而胚系BRCA2突變患者為 11%~ 37%；相比之下，普通人群女性卵巢癌風險僅為 1.4%。如上所述，ESMO-ESGO、ASCO 和 SGO 關于檢測BRCA突變狀態的建議并不完全一致。但建議主要基于：胚系突變對家庭成員的臨床意義，以及BRCA突變的預后意義，例如，BRCA突變對靶向治療包括PARP抑制劑敏感。
研究發現，13%-28%卵巢癌患者存在卵巢癌風險基因的可遺傳突變，建議對所有此類患者進行胚系基因突變檢測，理想情況下，提前進行遺傳咨詢。研究還發現，50%高級別漿液性卵巢癌以 HRR缺陷為特征。因此，除了BRCA突變外，HRR 缺陷也可能由于HRR 相關其他基因的胚系和體細胞突變導致。研究顯示，卵巢癌風險與多個基因相關，例如BRIP1、BARD1、PALB2、NBN、RAD51C和RAD51D。
與同源重組信號通路類似，MMR 信號通路在 DNA 損傷修復中也發揮重要作用。MMR 缺陷在高級別漿液性癌中很少見，但存在于約 5%-10% 的子宮內膜異位癥引起的卵巢透明細胞癌和子宮內膜樣卵巢癌中。
Vergote I, González-Martín A, Ray-Coquard I, Harter P, Colombo N, Pujol P, Lorusso D, Mirza MR, Brasiuniene B, Madry R, Brenton JD, Ausems MGEM, Büttner R, Lambrechts D, on behalf of the European experts consensus group, European Experts Consensus: BRCA/Homologous Recombination Deficiency Testing in First-Line Ovarian Cancer, Annals of Oncology (2021), doi: https:// doi.org/10.1016/j.annonc.2021.11.013.
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