免疫治療副作用又有新花樣:不可小視的動脈粥樣硬化,該如何預防？

免疫治療如今已成為癌癥治療的一個主要方法，治療花費越來越低，使用的患者越來越多。而隨著使用免疫治療的患者增多，一些在臨床試驗中未被發現的免疫治療副作用也逐漸顯現出來，動脈粥樣硬化就是其中之一[1]。

目前規模最大的一項病例對照分析就顯示，相比年齡、既往心血管病史和癌癥類型相比配的對照組患者，使用免疫治療的患者在治療開始后2年內的粥樣硬化斑塊體積增長快了3倍以上，心血管事件的發生率從1.37起/100人年增加到了6.55起/100人年，提高了3.8倍[2]。

• 免疫治療為什么會導致動脈粥樣硬化？
• 動脈粥樣硬化會造成怎樣的后果？
• 免疫治療的患者又該如何預防動脈粥樣硬化呢？

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什么是動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化可以說是一種“富貴病”。隨著人們生活水平的提高，油脂和膽固醇的攝入量也越來越高。過多的膽固醇沉積到動脈血管上，形成粥樣硬化斑塊，造成動脈粥樣硬化。

隨著粥樣硬化斑塊的發展，動脈壁的彈性減退，脆性增加，可能造成血管瘤。同時，斑塊向血管內凸起，血小板在斑塊處聚集，形成血栓，造成血管阻塞。有的粥樣硬化斑塊還會在情緒激動、血壓升高等情況下破裂，導致斑塊內沉積的物質進入血液成為栓子，阻塞其它血管。

據統計，2017年在中國造成死亡人數最多的兩種疾病分別是中風和缺血性心臟病。而動脈粥樣硬化正是這兩種疾病最重要的病因。

粥樣硬化斑塊的發展過程

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免疫治療

為什么會引起動脈粥樣硬化

在動脈粥樣硬化的病理過程中，除了膽固醇的沉積，人體的免疫系統也扮演了很重要的角色。粥樣硬化斑塊中的氧化型低密度脂蛋白等脂類成分，會引來巨噬細胞、T細胞等免疫細胞。

在膽固醇沉積較慢時，這些免疫細胞可以吞噬清除粥樣硬化斑塊中的膽固醇等脂類物質，逆轉粥樣硬化斑塊。但在通常情況下，膽固醇的沉積速度大于清除速度，這些免疫細胞則會在斑塊中持續形成炎癥，造成血管壁的氧化損傷，反倒促進了斑塊的發展。

免疫系統在動脈粥樣硬化中的病理作用

也就是說，抑制炎癥對動脈粥樣硬化有保護作用。而腫瘤的免疫治療恰恰是要增強炎癥，通過免疫反應來清除腫瘤，也就難免促進粥樣硬化的發展了。研究顯示，在高脂血癥的小鼠中，PD-L1的缺陷或PD-1的抑制，都會提高粥樣硬化斑塊內的炎癥水平，讓粥樣硬化斑塊體積增長的更快[4,5]。

另一個常用的免疫治療靶點CTLA-4也不例外。在小鼠模型中，使用CTLA-4抑制劑會增加粥樣硬化斑塊的大小，而過表達CTLA-4可以減少動脈粥樣硬化[6,7]。

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免疫治療中

如何預防動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的預防無外乎兩個方面，一是生活方式干預，二是降脂藥物。

在生活方式方面，動脈粥樣硬化和癌癥有很多共同的風險因素，比如吸煙、飲酒、肥胖等等。健康飲食、適當鍛煉這些粥樣硬化的預防措施，對癌癥患者也有益處。

而藥物降脂方面，有些人可能會擔心，使用降脂藥物會不會影響免疫治療的效果？特別是腫瘤的免疫治療中還存在一個“肥胖悖論”——肥胖的人容易患癌，但身體肥胖、血膽固醇水平高的癌癥患者免疫治療效果更好。使用降脂藥后，膽固醇水平低了，免疫治療的效果會不會變差？

這種擔心其實是多余的。幾項臨床研究顯示，在免疫治療過程中使用他汀類藥物，不但不會降低免疫治療的效果，還與客觀緩解率的改善和無進展生存期、總生存期的延長相關[8,9]。這可能與他汀促進抗原提呈的作用有關[10]。

他汀類藥物與接受免疫治療的患者更長的生存期相關

不過，也有研究顯示，免疫治療中使用他汀類藥物與肌肉病變的風險增加有關[11]。免疫治療患者該如何安全地降脂，或許還需要更多的研究。

參考文獻：

[1]. Vuong J T,Stein-Merlob A F, Nayeri A, et al. Immune Checkpoint Therapies andAtherosclerosis: Mechanisms and Clinical Implications: JACC State-of-the-ArtReview[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2022, 79(6): 577-593.

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[7]. Matsumoto T,Sasaki N, Yamashita T, et al. Overexpression of cytotoxicT-lymphocyte–associated antigen-4 prevents atherosclerosis in mice[J].Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2016, 36(6): 1141-1151.

[8]. Omori M, OkumaY, Hakozaki T, et al. Statins improve survival in patients previously treatedwith nivolumab for advanced non?small cell lung cancer: An observationalstudy[J]. Molecular and clinical oncology, 2019, 10(1): 137-143.

[9]. Cantini L, PecciF, Hurkmans D P, et al. High-intensity statins are associated with improvedclinical activity of PD-1 inhibitors in malignant pleural mesothelioma andadvanced non-small cell lung cancer patients[J]. European journal of cancer,2021, 144: 41-48.

[10]. Bird L. Statinsas adjuvants[J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(11): 669-669.

[11]. Drobni Z D,Murphy S P, Alvi R M, et al. Association between incidental statin use andskeletal myopathies in patients treated with immune checkpoint inhibitors[J].Immunotherapy advances, 2021, 1(1): ltab014.

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