戴波教授帶你了解轉移性激素敏感型前列腺癌最新進展！
我國患者的前列腺癌發病情況與西方歐美國家有所差別，我國50%的前列腺癌患者在確診時即為轉移性激素敏感型（mHSPC）。近日，頂級期刊NEJM 發表了一篇前列腺癌最新研究，探究了達羅他胺+雄激素剝奪治療+多西他賽的生存獲益。
三聯治療效果究竟如何？是否有望改變臨床實踐？“醫學界腫瘤頻道”特邀復旦大學附屬腫瘤醫院戴波教授為讀者們傾情解讀。
解答一大“歷史難題”，ARASENS研究證實三聯治療OS獲益
▎戴波教授介紹道：“在過去三到四年間，mHSPC相關研究已經取得了可觀的進展，多種新型雄激素信號通路抑制劑均在mHSPC的治療中得到應用。研究表明，阿比特龍、阿帕他胺、恩雜魯胺聯合ADT治療相比單用ADT治療可以延長患者的總生存期（OS）。隨后CHAARTED研究進一步表明，在傳統ADT基礎上加用多西他賽也同樣可以延長患者的OS。
而本次的ARASENS研究有所不同，研究者并非將達羅他胺聯合ADT治療與ADT單藥治療進行對比，來證明一個“意料之中”的OS獲益。相反，研究者將mHSPC患者隨機分為兩組，治療組接受ADT+達羅他胺+6個周期多西他賽治療（三聯治療）；對照組接受標準治療方案，即ADT+安慰劑+6個周期多西他賽治療。
結果顯示，ADT+達羅他胺+多西他賽三連治療可以更進一步延長患者的OS（HR 0.68; 95% CI 0.57-0.80; P<0.001)，治療組患者在至發生去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的時間、至疼痛進展的時間等關鍵次要終點同樣有所改善。這意味著一個全新治療方案的誕生。ARASENS研究將mHSPC相關研究和整體治療策略又向前推進了一步。”
其實此前也有研究者對三聯治療進行過探索，在2021 ESMO年會上匯報的PEACE-1研究是一項采用2×2析因設計的III期試驗，旨在探討在標準治療（SOC）基礎上聯合阿比特龍或者放療能否進一步改善mHSPC患者生存。但由于PEACE-1研究起始于2013年，研究期間mHSPC患者的SOC從ADT單藥治療改為ADT+多西他賽，因此1173例mHSPC患者中有710例患者的SOC為ADT+多西他賽。結果顯示，在SOC為ADT+多西他賽人群中，聯合阿比特龍可顯著改善OS（NR vs 4.4年；HR 0.75，95%CI 0.59-0.96；P=0.021）。
遺憾的是，雖然PEACE-1研究也發現新型雄激素信號通路抑制劑+ADT+多西他賽的三聯治療可以改善患者OS，但接受三聯治療的患者僅為PEACE-1研究中的一個亞組，且并非該亞組所有患者的治療方案中都包含多西他賽，因此PEACE-1研究的循證醫學證據級別不如ARASENS研究高。ARASENS研究可以說是為了解答這一“歷史難題”而設計的。
攜帶部分“中國血統”， ARASENS研究或將很快改變臨床實踐
醫學界：您認為這項研究有哪些新穎之處呢？這項研究的結果對于我國的臨床實踐有怎樣的指導意義？
▎戴波教授：“由于ARASENS研究是一項入組了上千例患者的大樣本III期研究，并且在取得陽性結果的同時，P值具有統計學顯著性（P<0.001），因此幾乎不可能出現假陽性的情況。因此ARASENS研究為臨床實踐帶來改變是毫無疑問的，國內外相關指南在下次更新中便會加入這一內容。
但值得注意的是，在臨床實踐當中，由于不同患者的身體狀況不同，不一定所有的患者都能夠耐受這樣的三聯治療。ARASENS研究所入組的患者中，ECOG評分0分和1分的患者分別占70%和30%左右，這說明研究中絕大多數患者身體狀況較好，因此能夠耐受這樣的三聯治療方案。但是臨床上部分患者的身體狀況較差、心肝腎功能較弱，可能無法耐受。
本研究中三聯治療組出現3級及以上不良反應的患者比例超過70%，但是絕大多數3級以上不良反應為中性粒細胞減少癥。雖然在預防性應用升白藥的基礎上，患者大概率能夠順利完成治療方案，但臨床醫生在實際工作中仍需要在考慮患者個體情況的前提下篩選合適的患者，不能將所有患者“一概而論”。
ARASENS研究還有以下優勢。第一，ARASENS研究入組的患者中包含亞洲患者，且亞太地區患者占30%左右，以我院葉定偉教授為代表的的中國各地研究者同樣參與了ARASENS研究。因此，該治療方案應用于國內前列腺癌患者時可能并不需要考慮“水土不服”的問題，國內患者可以從中獲益。
第二，ARASENS研究入組的患者能夠反映臨床真實情況。該研究既入組了初診寡轉移的患者（85.7%），又入組了經過根治性治療后出現疾病復發、轉移的患者（13.2%）。研究入組的患者臨床特征較為典型，Gleason評分均較高（≥8分）、前列腺癌特異性抗原（PSA）水平同樣較高，較好的反映了臨床實踐中患者的真實情況。該研究證明了復發、轉移的患者也同樣能從三聯治療中獲益。”
醫學界：您認為該研究還有哪些可優化之處？這項研究又引出了哪些需要探索的問題？
▎戴波教授談道：“其實任何一個研究都無法解決所有的問題。這項研究主要回答了ADT+多西他賽的基礎上加用達羅他胺能否更進一步延長患者OS的問題，其未回答的問題包括：
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研究者選擇使用6個周期的多西他賽治療，其循證醫學證據實際上來自于CHAARTED研究。但在真實世界中，并非所有患者都能承受6個周期的化療，或者不需要用滿6個周期便可以獲得不錯的療效，亦或是6個周期治療后疾病仍未達到最大緩解。因此“達羅他胺+ADT+多西他賽”的三聯治療中，6個周期的多西他賽治療是否一定是最佳方案值得進一步探索。
- 這項研究為后續臨床研究“打開了新思路”——達羅他胺屬于新型雄激素信號通路抑制劑，其作用機理與阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺等較為類似，那么其他新型雄激素信號通路抑制劑是否也能重復同樣的研究并得出相同結論？這同樣值得探究。
“我認為理論上有很大可能會可以重復出這樣一個研究，但是在其他新型雄激素信號通路抑制劑的循證醫學證據落地之前仍需辯證看待。如果由于藥物可及性問題、治療費用問題等無法使用達羅他胺，那么可以考慮用其他新型雄激素信號通路抑制劑代替，作為一種‘變通方案’，但使用達羅他胺是目前循證醫學證據等級最高的方案。”戴波教授總結道。
醫學博士、主任醫師、博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科主任
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會青年委員會秘書長
中國醫療保健國際交流促進會腔鏡內鏡外科分會常務委員
上海市泌尿外科學會委員
擔任以下學術期刊編委：《中華泌尿外科雜志》、《中國癌癥雜志》、《南方醫科大學學報》、《中國癌癥防治雜志》
兩屆中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會“首席微創外科主刀醫生”
兩屆中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會“MDT卓越醫師”
中國泌尿腫瘤杰出青年獎
人民好醫生(金山茶花—杰出貢獻獎，泌尿腫瘤領域)
兩屆好大夫在線“年度好大夫”
上海市泌尿外科學會年度風云人物、仁心醫者（上海市杰出專科醫師獎提名獎）
上海市衛生系統優秀青年人才、復旦大學十大醫務青年
[1].Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 17. doi: 10.1056/NEJMoa2119115.
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