讓NEJM都拍案叫絕的免疫治療“新星”LAG-3到底是個啥？| 漫畫

信號通路像天書？一看就懂的漫畫來了！

近年來，以PD-(L)1和CTLA-4抑制劑為首的免疫檢查點抑制劑可謂是風生水起，幾乎在所有腫瘤的治療中都能看到他們的身影。

近日，免疫治療家族再迎新成員！2022年1月，NEJM發表文章顯示，抗LAG-3單克隆抗體Relatlimab+納武利尤單抗的組合已經在晚期黑色素瘤中嶄露頭角。

結果顯示，雙免聯合治療組的中位無進展生存期為10.1個月，而納武利尤單抗單藥治療組為4.6個月^[7]。

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繼PD-(L)1和CTLA-4抑制劑后，又一免疫檢查點抑制劑來了！

讓NEJM都點贊的這個新藥到底是啥？

今天界哥就帶你來嘮嘮！

LAG-3（CD223）是繼PD-(L)1和CTLA-4這兩位大哥之后的第三個走進人們視野的免疫檢查點。

那么LAG-3是不是

最近才被科學家發現的呢？

實則不然，

LAG-3早在1990年

便被Triebel等研究者發現，

屬于名副其實的“90后”了^[1]。

LAG-3基因位于12號染色體上，

可轉錄、翻譯為由498個

氨基酸構成的I型跨膜蛋白。

成熟的LAG-3蛋白由4個部分組成——

疏水的頭部、細胞外部分、

跨膜部分、細胞質部分。

細胞外部分又由

D1-D4這4個結構域構成，

其中距離細胞膜最遠的

D1部分主要為一個由

獨特氨基酸序列構成的環狀結構

“extra loop”，

這一環狀結構在與

配體結合的過程中發揮作用^[2,3]。

位于細胞質的“胞內部分”

又由三部分組成——

絲氨酸磷酸化位點（S484）、

KIEELE主體、

谷氨酸-脯氨酸重復（EP）^[2,3]。

據研究，其中的KIEELE主體部分

對于LAG-3的免疫抑制作用

十分關鍵，

但同樣有研究認為S484和EP部分

才是LAG-3發揮作用的關鍵，

因此目前尚無定論^[3,4]。

提到LAG-3，就不得不

講講他的鄰居CD4。

CD4基因同樣位于12號染色體上，

這兩位不但住得近，長得也很像。

LAG-3和CD4的氨基酸序列

有20%是完全相同的，

且這部分相同序列多

在LAG-3蛋白的胞外部分表達，

導致LAG-3與CD4所結合的配體很相似^[1]。

CD4主要由輔助T（Th）細胞表達，

是Th細胞上的T細胞受體（TCR）

識別抗原的受體，

可以與抗原提呈細胞（APC）上的

MHCⅡ結合，

參與Th細胞TCR識別抗原過程^[3]。

而LAG-3一旦與APC上的MHC II結合，

便會傳遞抑制信號并抑制

CD4+T細胞的活化，

同時抑制腫瘤細胞凋亡^[3]。

那么LAG-3和CD4這對兒冤家

誰更容易搶到MHC II從而“占下先機”呢？

事實上，LAG-3這個“冒牌貨”

竟比CD4這個“正版”厲害多了，

LAG-3和MHC-II之間的

結合親和力比CD4與MHC II之間

高100倍^[2,5]！

除此之外，金屬蛋白酶可以在

LAG-3的D4結構域和跨膜結構域

之間的連接肽處切割LAG-3，

產生可溶性的sLAG-3。

有研究表明sLAG-3可以限制

T細胞免疫反應的強度，

但具體作用機制尚不清楚^[6]。

除了作為主要配體的MHC-II，

如今有多種蛋白都被證明可以與LAG-3結合，

主要包括半乳糖凝集素-3（Gal-3）、

肝竇內皮細胞凝集素（LSECtin）、

纖維蛋白原樣蛋白 1 (FGL-1)等，

是LAG-3蛋白除MHC-II之外的三大配體^[2,3,5]。

這三兄弟均在多種腫瘤細胞上表達。

Gal-3與LAG-3結合可以抑制

CD8+T細胞的細胞毒性，

同時抑制部分免疫細胞的擴增。

FGL-1與LAG-3結合可以抑制

T細胞的活性，

同時血漿FGL-1水平的增加

與患者較差的預后以及

對PD-1抑制劑治療耐藥有關。

LSECtin與LAG-3的結合

同樣可以抑制免疫細胞活性，

導致腫瘤細胞逃脫免疫細胞的追捕^[2,3,5]。

LAG-3有著如此多的免疫抑制機制，

那么LAG-3抑制劑能否像

PD-1抑制劑一樣“單藥治療獨當一面”呢？

很遺憾，LAG-3抑制劑單藥治療的

效果其實并不理想——

腫瘤通過多種方式逃避免疫系統的追捕，

LAG-3在其中的作用可能

不像PD-1一樣廣泛^[2]。

不過可喜的是，LAG-3抑制劑在與PD-1抑制劑等免疫治療聯用時展現了可喜的療效。

作為免疫治療冉冉升起的“新星”，LAG-3這一靶點引起了各大藥企的積極布局。目前進入臨床和臨床前研究階段的LAG-3抑制劑已經超過了15種^[2]！怎么樣，是不是感覺又要卷起來了？

不過，這樣的內卷是大家都樂意看到的內卷，希望未來各大LAG-3抑制劑的問世和新療法的出爐為癌癥患者帶來更大的獲益，讓患者活得長又活得好。

參考文獻：

 

[1].Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, et al. LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4. J Exp Med. 1990;171:1393–405.

 

[2].Lecocq Q, Keyaerts M, Devoogdt N, et al. The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time’s a Charm. Int J Mol Sci. 2020 Dec 23;22(1):75.

 

[3].Chocarro L, Blanco E, Zuazo M, et al. Understanding LAG-3 Signaling. Int J Mol Sci. 2021 May 17;22(10):5282.

 

[4].Workman CJ, Vignali DA. The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells. Eur J Immunol. 2003;33:970–9.

 

[5].Qin S, Xu L, Yi M, et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer. 2019 Nov 6;18(1):155.

 

[6].Buisson S, Triebel F. LAG-3 (CD223) reduces macrophage and dendritic cell differentiation from monocyte precursors. Immunology. 2005;114:369–74.

 

[7].Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34.