前沿進展｜晚期TNBC：PI3K抑制劑Alpelisib+奧拉帕利口服聯合治療方案初顯鋒芒

研究背景

Alpelisib是一款口服小分子α特異性PI3K抑制劑，其有效成分可以特異性抑制PI3K/AKT激酶（或蛋白激酶B）信號傳導途徑中的PIK3，從而抑制PI3K信號傳導途徑的激活。奧拉帕利為PARP抑制劑，可以通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，導致BRCA突變腫瘤細胞死亡。在臨床前模型中，在PARP抑制劑中加入PI3K抑制劑可以改善BRCA1富集型和BRCA1缺陷型腫瘤的治療效果。

此前一項IB期試驗（NCT01623349）曾報道奧拉帕利與Alpelisib聯合治療高級別漿液性卵巢癌患者的安全性和Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）^[2]。本研究探討了Alpelisib聯合奧拉帕利在TNBC和/或BRCA突變乳腺癌患者中的療效和安全性。

研究方法

在本IB期臨床試驗（NCT01623349）中，入組患者患有復發TNBC或攜帶胚系BRCA突變的任何亞型的復發乳腺癌。其他入組標準包括：年齡≥18歲、ECOG評分為0/1、預期壽命超過4個月、具有根據RECIST1.1標準可測量病灶、正常的器官功能和經患者知情同意。

既往系統治療線數不限；復發轉移性TNBC患者必須接受過至少一種治療轉移性乳腺癌的化療方案或在完成輔助化療1年內發生轉移。劑量遞增隊列組患者允許既往使用PARP抑制劑和PI3K抑制劑，但劑量擴展隊列組患者不允許。

奧拉帕利和Alpelisib片劑口服28天/周期。該研究分為四個劑量水平：（1）起始劑量水平Alpelisib 250mg QD+奧拉帕利100mg BID（劑量水平0）；（2）Alpelisib 250mg QD+奧拉帕利200mg BID（劑量水平1）；（3）Alpelisib 300mg QD+奧拉帕利200mg BID（劑量水平2）；（4）Alpelisib 200mg QD+奧拉帕利200mg BID（劑量水平3）。劑量擴展隊列使用劑量水平3方案。

治療至發生疾病進展或不可耐受的毒性時停止。每8周（兩個周期）根據RECIST1.1進行腫瘤評估，包括行胸部、腹部和骨盆CT或MRI檢查。完成16周期后，每12周進行一次腫瘤評估。根據不良事件通用術語標準（CTCAE）4.03版評估毒性。

研究結果

2015年1月至2016年12月，共納入來自哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所四個中心的17例TNBC患者。4例患者納入劑量遞增隊列（劑量水平0-2），13例患者納入劑量擴展隊列（劑量水平3）。截至2020年4月，17例患者均完成治療，中位隨訪時間為11.8個月（IQR：4.8-19.6）。患者基本情況如下（表1）。

表1

在所有患者中，發生率不低于10%的3-4級治療相關不良事件包括高血糖（18%）和皮疹（12%）。最常見的各級不良事件包括疲勞（71%）、厭食（59%）、高血糖（59%）和惡心（53%）。未發生治療相關死亡。2例患者發生高血糖和發熱性中性粒細胞減少的劑量限制毒性。在劑量水平3隊列中，1例患者在第一周期第21天時因高血糖而停止治療。

在該研究中，3例患者（18%，95%CI：3.8–43.4）觀察到部分緩解，7例患者（41%）觀察到疾病穩定。部分緩解的3例患者均無胚系BRCA突變，其中1例患者入組前經卡鉑治療后發生疾病進展。在7例疾病穩定的患者中，3例患者疾病穩定超過6個月（圖1）。

圖1

客觀緩解率（ORR，完全或部分緩解）為18%，臨床獲益率（緩解或疾病穩定至少6個月）為35%（95%CI：14.2-61.7），疾病控制率（緩解或疾病穩定至少3個月）為53%（95%CI：27.8-77）。所有觀察到部分緩解的患者均接受RP2D，即Alpelisib 200mg QD+奧拉帕利 200mg BID，該部分患者的ORR為23%（3/13）（95%CI：5-53.8）。

在6/17（35%）例患者中觀察到任何程度的腫瘤縮小。中位緩解持續時間為7.4個月。中位無進展生存期為3.6個月（95%CI：1.8-9.2），6個月無進展生存率為31.2%（95%CI：11.4-53.6）。中位總生存期為11.8個月（95%CI：4.2-19.6）。

研究結論

該研究表明奧拉帕利聯合Alpelisib方案安全且可耐受。雖然結論受限于小樣本，但該聯合方案在重度預處理患者群中顯示出抗腫瘤活性，緩解率和臨床獲益率分別為18%和35%。仍需進行更大樣本的前瞻性隨機研究和生物標志物探索，以確定最有可能從奧拉帕利聯合Alpelisib口服方案獲益的患者群。