中國結直腸癌(CRC)正以每年7.4%的速度快速攀升，已經上升至惡性腫瘤發病率第二位，其中年輕人發病率增加，已成為全球CRC年新發病例最多的國家，發病率和死亡率呈現“雙高”的嚴峻態勢。CRC高危人群約有1.2億人。
越來越多的證據表明，高達90％的CRC風險是由飲食和環境等因素所致，超過50%的CRC可以通過健康飲食和健康的生活方式及改變環境等因素來預防或降低發生風險。
目前已知，不健康飲食（如低纖維、紅肉和加工肉類和低鈣、過度飲酒等）、大量吸煙可增加CRC風險；不健康的生活方式和不良生活習慣：長期熬夜，經常作息無規律，不良排便習慣及久坐不動與癌癥發生風險有關。那么，生物鐘紊亂、腸道菌群失調會增加結直腸癌發生風險嗎？
有關長期熬夜和作息無規律與癌癥發生風險密切相關的研究證據充分，結論已得到公認。那么為什么長期熬夜會增加CRC發生風險呢？
早在2007年，國際癌癥研究機構（IARC）已經把熬夜定義為2A級致癌因素，就是說“可增加患癌風險”。
已經有幾十項動物實驗證明，擾亂或破壞動物的晝夜節律，會加速動物癌癥的發生，“在動物身上擾亂或破壞晝夜節律會致癌”的結論幾乎毫無爭議。大量人類社會流行病學研究結果證明：對于人類來說，長期熬夜、不規律作息是致癌因素；頻繁改變生活和睡眠節奏，導致晝夜節律紊亂有害于健康。
人類和大多數生物體內都存在由光支配的生物鐘。中央生物鐘位于大腦的交叉上神經核，接收從視網膜傳遞的有關光亮水平的信息，再利用激素和其它信號分子將信息傳遞給體內各個細胞。細胞需要光的信號，它好比生物鐘的重置按鈕，如果失去這個信號，你就會失去體內每一個細胞的正常晝夜節律。生物鐘通過控制細胞代謝和分裂的活動，以調節人體和其它生物體機能關鍵環節的運行。
關于生物鐘與癌癥的相關性。大量研究發現，如果長期熬夜，經常不規律作息，可引發生物鐘紊亂，會帶來多種慢性病，包括癌癥、肥胖、糖尿病、高血壓等。曾有8項有關“生物鐘與患癌概率”的大規模研究，其中6項都發現不規律作息會增加患癌風險。
研究結果證明人體內存在控制生物鐘的重要基因，同時還證明了控制生物鐘的重要基因在調節細胞生長和癌變過程中起關鍵作用。與正常細胞相比，通常癌細胞的生物鐘是紊亂的。
麻省理工學院生物學團隊通過對老鼠進行研究發現，Bmal1基因和Per2基因負責啟動生物鐘活動，控制細胞晝夜節律。在正常情況下，由這些基因編碼生成蛋白質的多少隨一天內光線的變化上下波動。當正常的光暗周期被破壞時，這些蛋白質上下波動的變化也隨之消失。
如果長期熬夜擾亂體內所有細胞生物鐘基因的正常狀態，那么在正常情況下就無法接收光信號，最終導致生物鐘紊亂或破壞。
既往研究顯示，c-myc基因與腫瘤發生和發展相關。c-myc基因是myc基因家族的重要成員之一，它既是一種由多種物質調節的可調節基因，也是一種可促進細胞分裂、促使細胞無限增殖的基因，并抑制細胞凋亡。c-myc基因主要通過擴增和染色體易位重排的方式激活，使c-myc表達增強，促進細胞惡變，最后導致腫瘤的發生。
目前認為，結腸癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌等腫瘤都有c-myc基因的擴增或過度表達。Bmal1基因和Per2基因參與c-myc蛋白的調控，當Bmal1和Per2基因被破壞，促進癌細胞無限增殖的c-myc蛋白生成和累積增多，就會刺激癌細胞進行更多的代謝和增殖，進而使癌細胞進入失控的生長模式。
因此，不論是破壞兩個基因，還是破壞正常的光暗周期，只要失去Bmal1和Per2這兩個基因對c-myc蛋白的控制作用，就失去對腫瘤的抑制作用，腫瘤就會變得更有侵襲性。
不僅如此，還有研究發現生物鐘紊亂不僅增加患癌概率，還會讓癌癥更惡性，耐藥性更強，患者壽命更短。麻省理工科赫癌癥綜合研究所主任Tyler Jacks教授，在《細胞代謝》發表的研究論文為生物鐘功能缺陷與癌癥之間的重要關聯提供了證據。他在文中指出：“如果你破壞生物鐘，經兩種途徑都有可能發生癌癥。”
2017年10月，美國遺傳學科學家 杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什、邁克爾·揚的關于“控制晝夜節律的分子機制”的研究榮獲2017年度諾貝爾生理獎或醫學獎。三位科學家憑借該研究成果獲諾貝爾獎金900萬瑞典克朗。
三位科學家在研究中發現了節律基因，又稱周期基因與自我調節的晝夜節律的機制。即當Per基因有活性時可合成Per信使RNA進入細胞質合成Per蛋白，然后Per蛋白進入細胞核，并逐漸積累，抑制Per基因的活性，使其生成Per蛋白減少。
這樣就產生了一個抑制性的反饋機制，形成了晝夜節律；在研究Per蛋白如何進入細胞核時發現了第二個周期基因，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。
當TIM蛋白與Per蛋白結合，形成兩種蛋白質復合體時才能進入細胞核，進而調控周期基因的活性；發現了另一個節律基因，該基因編碼DBT蛋白，可延緩Per蛋白的積累，進一步對生物鐘進行調控，讓Per蛋白增加和減少的周期固定在24小時左右。
該研究成果解釋了動植物和人類是如何讓生物節律適應晝夜變換，簡而言之，就是生物鐘。生物鐘與人類健康息息相關，它調節人體重要功能，例如：行為、睡眠、激素水平、體溫等。人什么時候清醒、什么時候睡眠、人體內激素水平什么時候上升，什么時候下降，晝夜的體溫變化等統統都由生物鐘管理。
三位科學家通過系列精密的實驗得出幾個結論：
(1)長期熬夜會打破人體內精妙的生物鐘，疾病悄然而來；
(2)長期熬夜將造成大腦開始吞噬自己，長期熬夜短命；
(3)長期熬夜致使生物鐘功能紊亂，當調節晝夜節律的關鍵基因失效后，會促使癌癥發生；
(4)自覺愛護自身的生物鐘可預防癌癥。這個“控制生物鐘運行的分子機制”研究成果最貼切的解釋就是：不要長期熬夜！簡短6個字，字字重千金。
既然生物鐘與人類健康息息相關，長期熬夜致使調節晝夜節律的關鍵基因失效后，可導致生物鐘紊亂促發癌癥，那么結直腸也毫不例外地深受其害。除生物鐘紊亂使c-myc表達增強，可促進結直腸細胞惡變，發生CRC之外，生物鐘紊亂還可引起結直腸功能紊亂。
在正常情況下，結直腸主要功能是吸收水分和電解質，形成、貯存和排泄糞便。如果發生結直腸功能紊亂，吸收水分和電解質的功能減弱，就會發生腹瀉，或腸蠕動功能減退，食物在腸內堆積過量過久，糞便不能及能時排出體外，在結直腸內停留時間過久，糞便中的水分會被吸收，糞便會變干硬，進而引起習慣性便秘或排便困難。
因此，結直腸功能紊亂常表現為腹瀉、便秘或腹瀉與便秘交替出現。
炎癥是公認的與CRC發生相關的內環境因素。結直腸功能紊亂使結直腸微環境穩態發生異常，進而可發生腸道上皮細胞損傷，腸道屏障破壞使得被分隔的微生物侵入腸壁組織產生炎癥反應，或因長期刺激結直腸黏膜而促發結直腸息肉、腺瘤，經歷5～10年的時間，從進展期腺瘤到癌前病變再發展到CRC。
已有研究顯示，腸道屏障缺陷導致的腸道細菌轉移和產生多種與癌癥相關的促炎因子可增加CRC發生風險。可以說，長期熬夜可引起生物鐘紊亂，而生物鐘紊亂又可引發結直腸功能紊亂，進而引起一系列生理病理改變，增加了CRC發生風險。
雖然熬夜有損于健康，但偶爾熬夜，或短期的晝夜節律改變，如工作需要值夜班、去國外出差、旅游，出國留學等都可以通過生物鐘的自我調節，使人體適應晝夜變換的時間差，一般對人體健康并無大礙。
只有在長期熬夜，經常作息無規律，不良排便習慣的情況下，才會增加CRC發生風險。如果長期熬夜，再大量吸煙或過度飲酒就會遞增CRC發生風險。
有關腸道菌群失調與CRC發生風險相關性是國內外學者研究的熱點問題，雖有多種可能機制，但都由于直接證據不充分尚未得到全球范圍內學術界的公認。那么究竟哪些因素可引發人體腸道菌群失調？腸道菌群失調與CRC發生風險相關嗎？
腸道菌群是寄居在人體腸道內的龐大、復雜的微生物群落，包括細菌、真菌及古生菌等，習慣上稱為腸道菌群。腸道與多樣化的腸道菌群生態系統共同進化，在一定程度上通過在宿主中形成強大的免疫系統，以促進宿主和腸道菌群互助共存。腸道為腸道菌群提供了賴以生存的內環境，而維持內環境平衡的關鍵是腸道上皮細胞，它們在宿主-腸道菌群交界面上形成單層物理屏障，稱為腸道屏障。
腸道菌群正常生理功能：①影響腸道正常結構和形態變化；②維持腸道屏障完整性和正常功能；③調節宿主腸道粘膜免疫反應；④參與調控細胞周期和基因狀態；⑤編碼各種代謝酶，影響宿主代謝等。
腸道菌群受人體內外環境的影響。腸道菌群與宿主在相互適應的過程中，腸道菌群、宿主和腸道微環境之間達到一種動態平衡。當外界環境因素發生變化時，腸道菌群也隨之發生改變，主要的外界影響因素為飲食、生活方式、運動、抗生素。不健康飲食和不健康生活方式，不運動、濫用抗生素可致腸道菌群失調。
腸道菌群失調主要表現為腸道微生物總體結構、種類的變化，有益菌減少和致病菌增加。腸道菌群失調常可導致人體全身/局部免疫功能受損，使得基因異常突變的癌細胞以免疫逃逸方式不能被宿主腸道免疫系統及時識別和清除。
目前，越來越多的相關研究證據表明腸道菌群失調與CRC發生風險相關，當體內外環境發生變化時，可發生腸道菌群失調，益生菌減少，致病菌大量繁殖，并通過各種可能機制參與CRC發生發展。
英國牛津大學的Fiona Powrie研究團隊，在自然（Nature）雜志上發表了題為“宿主-腸道菌群相互作用與CRC發生風險/Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer)”的綜述，系統回顧和梳理了截至目前已報道的CRC中宿主-腸道菌群的相互作用，重點分析腸道菌群、腸道屏障破壞，基因毒性和炎癥反應與CRC發生的可能機制。
但截止到目前，有關腸道菌群失調導致CRC的直接原因和潛在機制尚不清楚。因此，在研究生物鐘與癌癥的相關性、飲食與CRC發生風險相關的同時，需要闡明生物鐘和飲食與腸道菌群之間的相互作用，還需要進一步深入研究生物鐘紊亂與腸道菌群失調的相互作用、生物鐘紊亂和腸道菌群失調與CRC發生風險之間的關系。
生物鐘維持腸道菌群正常生理功能的潛在作用在生物學上存在合理性，但目前尚缺乏生物鐘與腸道菌群之間相互作用的人類數據。但在日常生活活動中，能夠自覺愛護自身的生物鐘，不長期熬夜，作息規律的健康人群都能保持腸道菌群正常生理功能。
腸道菌群在很大程度上受到飲食攝入的影響，不同的飲食結構塑造出具有顯著差異的腸道菌群落結構，如高纖維飲食可增加腸道中乳酸桿菌及雙歧桿菌的含量，而高脂飲食則有利于耐膽汁的微生物生長。盡管飲食，如紅肉和加工肉類可以直接致癌，但飲食同樣也可以通過改變特定物種的豐度和代謝物來影響腸道菌群。
無纖維飲食和長期患慢性病，如2型糖尿病等許多臨床應激源會改變腸道菌群的組成，導致腸道菌群的多樣性急劇下降，使致病細菌種增多。因此，高纖維飲食能在維持腸道菌群正常生理功能，降低CRC發生風險中發揮作用。
運動可調節腸道菌群。有研究發現，合理運動受試者相對于久坐不動受試者，腸道菌群多樣性和有益菌的豐度顯著增加，對降低CRC發生風險有益。美國癌癥協會建議進行中等強度的運動，即每周5天以上，每次至少30分鐘，可降低50%的CRC發生風險。
抗生素能干擾人腸道菌群正常生理功能，引起腸道菌群失調。2019年9月，美國斯坦福大學的Bali Pulendran團隊在細胞(Cell)雜志上，在線發表題為“抗生素引起的腸道菌群紊亂會影響人體對疫苗的免疫反應/Antibiotics-Driven GutMicrobiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans”的研究論文。
將年齡18～45歲的22名身體健康的志愿者分為抗生素組和安慰劑組，接種流感疫苗后發現抗生素所引起的腸道菌群紊亂，導致機體發生炎癥反應，進而影響人體對疫苗的免疫反應。作者采用高效液相色譜方法驗證了這一結論，與安慰劑組相比，抗生素組的一級膽酸/二級膽酸比例明顯高于安慰劑組，這也與腸道菌群失調的作用相吻合。
已知二級膽酸是公認的致癌物，常年作用于結腸上皮細胞可使其有絲分裂增強，增加CRC發生風險。因此，要避免濫用抗生素，合理使用抗生素。
無論是內環境因素，還是外環境因素引發的腸道菌群失調，通常都涉及體內穩態免疫和腸道菌群衍生信號的破壞，刺激腸道上皮細胞產生過度修復的反應，通過調節DNA損傷、炎癥水平、凋亡水平及致癌物活性等途徑，導致腸道干細胞內發生一系列，諸如APC，KRAS或PIK3CA基因突變，最終發生CRC。
已有研究無可爭議的證明，在CRC組織中檢測出較高含量的核梭菌、大腸埃希氏菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、解脲鏈球菌和消化鏈球菌等致病菌種，而具有對腸道保護作用的益生菌屬包括羅氏菌、梭菌、費卡桿菌和雙歧桿菌在內的菌種數量卻明顯減少。與健康對照個體相比，CRC患者確實存在腸道菌群失調的病理改變。
研究顯示，CRC高危人群的腸道菌群與低危人群的腸道菌群組成不同。CRC高危人群也存在腸道菌群失調，部分“致癌菌”可通過產生毒力因子發揮致癌作用。
“致癌菌”群產生的毒力因子主要包括兩類：
①具有基因毒性的基因毒素，可直接造成DNA損傷和染色體不穩定性，或降低DNA的修復能力使突變累積最終導致細胞生長失調、進展為CRC；
②具有侵襲性的其他毒力因子，在破壞腸道屏障的同時，還可通過調節突變基因的表達，誘導腸上皮細胞增殖和惡性轉化，參與CRC發生發展。
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炎癥因子通過直接作用于腸道上皮引起反復損傷和再生進一步放大炎癥，可促進腸道具有基因毒性的致病菌種生長，由于腸道屏障完整性降低，致病菌大量涌入，使具有免疫活性的CD8+T細胞在清除致病菌的免疫反應中耗竭，導致腸道免疫功能受損，增加了CRC發生風險。
綜上所述，生物鐘和飲食與CRC發生風險密切相關。不健康生活方式和生物鐘紊亂與不健康飲食和腸道菌群失調之間可能存在相互作用的關系；生物鐘紊亂和腸道菌群失調兩者可能相互影響，生物鐘紊亂可能會加劇腸道菌群失調，
在兩者共同影響腸道上皮和腸道屏障發揮正常生理功能的同時，促發腸道炎癥反應和損害腸道免疫功能，還通過調節突變基因的表達，誘導腸上皮細胞增殖和惡性轉化，增加CRC發生風險。總之，有關生物鐘紊亂和腸道菌群失調導致CRC的直接原因和潛在機制需要進一步深入研究和探索。
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