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要點提示
1. Blood：CD19特異性CAR-T療法治療B-ALL伴CNSL安全有效
2. CLIN CANCER RES：西妥昔單抗聯合納武利尤單抗治療R/M HNSCC療效值得進一步探索
4.新藥：靶向B7H4和4-1BB！新型雙抗臨床申請獲得受理
5.前沿：治療胰腺癌ORR達50%！溶瘤病毒靜脈給藥Ⅰ期臨床公布
Blood：CD19特異性CAR-T療法治療B-ALL伴CNSL安全有效
由于擔心效果不佳以及治療相關的神經毒性，目前很少有研究描述嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法治療B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）的中樞神經系統白血病（CNSL）。
近日，Blood發表一項關于基于CD19特異性CAR-T細胞療法治療B-ALL伴CNSL的療效和安全性的研究結果。研究表明，CD19 CAR-T細胞療法的神經毒性在有CNSL的復發/難治性B-ALL（R/R B-ALL）中是可接受的，且CD19 特異性CAR-T細胞可以在骨髓（BM）和CNS疾病中誘導相似的高緩解率。
本研究納入了48名患CNSL的R/R B-ALL患者，以評估CD19 CAR-T細胞療法的療效和安全性。輸注導致BM的總體緩解率為87.5%（95% CI：75.3%-94.1%），CNSL的緩解率為85.4%（95% CI：72.8%-92.8%）。
中位隨訪時間為11.5個月（范圍：1.3-33.3），中位無事件生存期（EFS）為8.7個月（95% CI：3.7-18.8），中位總生存期（OS）為16.0個月（95% CI：13.5-20.1）。12個月時，BM和CNS疾病的累積復發率（CIR）分別為31.1%和11.3%（p=0.040）。
9名患者（18.8%）出現≥3級細胞因子釋放綜合征，治療總體耐受良好。3-4級神經毒性事件（NE）發生在11例（22.9%）患者中，與輸注前CNS疾病負擔較高相關，且在強化管理下得到有效控制。
研究結果表明，以CD19特異性CAR-T細胞為基礎的治療可以在BM和CNS中誘導相似的高緩解率。CNSL的緩解持續時間長于BM患者。CD19 CAR-T細胞療法可能為那些先前排除的具有可控神經毒性的CNSL患者提供一個潛在的治療選擇。
CLIN CANCER RES：西妥昔單抗聯合納武利尤單抗治療R/M HNSCC療效值得進一步探索
近日，一項旨在確定使用西妥昔單抗聯合納武利尤單抗治療復發和/或轉移性（R/M）頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者OS的II期多機構臨床試驗結果發表于Clinical Cancer Research。研究表明，西妥昔單抗聯合納武利尤單抗對經治和初治R/M HNSCC均有效，值得進一步評估。
該研究共納入95例R/M HNSCC患者，先在第-14天接受西妥昔單抗500 mg/m2靜脈注射作為導入治療，然后在每個28天周期的第1天和第15天，接受西妥昔單抗500 mg/m2靜脈注射+納武利尤單抗240 mg靜脈注射。在存檔腫瘤中檢測p16和程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的表達，并在血漿中對腫瘤組織修飾的人乳頭瘤病毒（TTMV）DNA 進行了定量。
研究結果顯示，95例中的88例患者OS可評估，中位隨訪時間為15.9個月。45名既往接受R/M型HNSCC治療的患者（隊列A）的中位OS為11.4個月，1年OS率為50% （90% CI：0.43-0.57）。43名既往未接受過治療的患者（隊列B）的中位OS為20.2個月，1年OS率為66% （90% CI：0.59-0.71）。
在聯合隊列中，p16陰性免疫染色與更高的緩解率（RR， p=0.02）相關，但不影響生存率，而更高的PD-L1聯合陽性評分與更高的RR （p=0.03）以及更長的OS （log-rank p=0.04）相關。在p16陽性患者中，為中間值（log-rank p=0.05）。
3 月 28 日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，君實生物的KRAS抑制劑JS116首次在國內申請臨床。JS116為具有全新結構的KRASG12C小分子不可逆共價抑制劑，用于治療 KRASG12C 突變的非小細胞性肺癌（NSCLC）患者。
KRAS基因突變有不同的亞型，其中KRASG12C占所有KRAS突變的44%，在NSCLC中最為常見。臨床前研究表明，JS116具有較寬的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成為安全、高效的精準靶向治療藥物。這也是君實在國內申報的第7款化藥新藥。
新藥：靶向B7H4和4-1BB！新型雙抗臨床申請獲得受理
3月28日，CDE官網公示，和鉑醫藥遞交了HBM7008新藥臨床試驗申請，并獲得受理。HBM7008是一款靶向B7H4和4-1BB的雙特異性抗體，于一個月前在澳大利亞獲批臨床，并進入Ⅰ期臨床試驗階段。
B7H4是一種腫瘤抗原，在多種惡性實體瘤中有過度表達，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮內膜癌。而4-1BB是腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達于活化的T細胞表面，也可表達于NK細胞、NKT細胞、肥大細胞等。
4-1BB釋放共刺激信號，激活CD8+T細胞的細胞毒性作用，幫助記憶T細胞的形成。此外，4-1BB信號可以激活NK細胞和樹突狀細胞，進一步維持細胞毒性T細胞的激活。這些特征使得4-1BB成為增強癌癥免疫治療領域內備受青睞的靶點。
當HBM7008僅在與B7H4結合時，特異性激活T細胞，產生抗腫瘤活性。其高度依賴以腫瘤相關抗原為介導，與T細胞活化進行交叉鏈接，因此在T細胞共刺激及抑制腫瘤生長方面具有較好的功效，同時提高了安全性，有望避免4-1BB可能引發的肝毒性風險。
前沿：治療胰腺癌ORR達50%！溶瘤病毒靜脈給藥Ⅰ期臨床公布
近日，Synthetic Biologics在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上公布了其溶瘤腺病毒VCN-01靜脈給藥的Ⅰ期臨床積極數據：在胰腺癌患者中，第Ⅱ和第Ⅲ部分的總體反應率為50%和50%，且患者群體對系統性VCN-01耐受性良好。
在這項Ⅰ期、多中心、開放標簽、劑量遞增研究中（NCT02045602），主要評估單劑量VCN-01給藥治療實體瘤（第Ⅰ部分），或與SoC化療（吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇）聯合治療局部晚期或轉移性、不可切除的胰腺癌（第Ⅱ和Ⅲ部分）。第Ⅱ部分中，VCN-01與第一劑化療同一天給藥（同步給藥方案）；第Ⅲ部分中，第一劑化療給藥后七天給藥VCN-01（順序給藥方案）。主要目的是確定靜脈給藥VCN-01的最大耐受劑量、推薦的Ⅱ期劑量（RP2D） 和劑量限制毒性（DLT）。
研究結果顯示，在胰腺癌患者中，第Ⅱ和第Ⅲ部分的總體緩解率（ORR）為50%和50%。在第8天，六次活檢（原發性胰腺腫瘤和肝轉移瘤）中有五次在腫瘤組織中檢測到VCN-01病毒基因組。
血漿中病毒濃度的第二個峰值和血清透明質酸酶水平升高表明在所有患者在靜脈注射VCN-01后復制。透明質酸酶血清水平的較高峰值與最大腫瘤縮小相關，并且在 VCN-01 給藥后血清中發現免疫生物標志物（IFNγ、sLAG3、IL-6、IL-10）水平升高。
安全性方面，最常見的治療相關不良事件（AE）是發熱、流感樣癥狀和肝轉氨酶升高；這些AE具有劑量依賴性、且可逆。研究人員確定了第Ⅰ和Ⅲ部分的RP2D為1×1013vp/患者；第Ⅱ部分的RP2D為3.3×1012vp/患者。
VCN-01目前在多種腫瘤（包括胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和視網膜母細胞瘤）中進行臨床試驗；此外，VCN-01還獲得EMA授予的胰腺癌孤兒藥稱號。
[1]. Qi Y, et al. Efficacy and safety of CD19-specific CAR T-cell-based therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia patients with CNSL. Blood. 2022 Mar 25:blood.2021013733. doi: 10.1182/blood.2021013733. Epub ahead of print. PMID: 35338773.
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2021013733/484499/Efficacy-and-safety-of-CD19-specific-CAR-T-cell?searchresult=1
[2].Christine H. Chung, et al. Phase II multi-institutional clinical trial result of concurrent cetuximab and nivolumab in recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.Clin Cancer Res clincanres.3849.2021.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3849
https://aacrjournals.org/clincancerres/article-abstract/doi/10.1158/1078-0432.CCR-21-3849/694028/Phase-II-multi-institutional-clinical-trial-result?redirectedFrom=fulltext
[3]. https://mp.weixin.qq.com/s/BNrCZjw66GbcR_kEUeyU1g
[4]. https://mp.weixin.qq.com/s/RAOE5stM-S_RwMx-h4QZIQ
[5]. https://mp.weixin.qq.com/s/9rWkjiULIz-Vk6Fp3dBTCw
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