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免疫治療問鼎晚期胃癌一線治療，恩沃利單抗展現良好安全性！
胃癌的傳統治療策略包括手術、放療和化療。由于胃癌臨床癥狀不典型，起病隱匿，大部分患者確診時已處于晚期，患者5年總體生存率較低。隨著醫學技術的進步，免疫治療已成為傳統治療之外的新型治療方式。
免疫療法通過作用于患者自身的免疫系統，進而達到抗腫瘤效果。隨著免疫治療的不斷發展，其在胃癌中的應用不斷陣線前移。因此，針對晚期胃癌患者的免疫治療進展和臨床用藥體會，醫學界特別邀請到了解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤內科徐建明教授分享自己的見解。
針對免疫療法在胃癌系統治療中的作用，徐建明教授談道：“毫無疑問，目前免疫治療在胃癌一線治療中的價值已經得到了充分的展現，國內外指南都已將PD-1單抗聯合化療作為胃癌一線標準治療方案。
2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議中公布了KEYNOTE-811研究第一次中期分析結果。該研究納入了692例患者，按1 ：1的比例隨機分至帕博利珠單抗＋曲妥珠單抗＋FP（5-氟尿嘧啶＋順鉑）/CAPOX（卡培他濱＋奧沙利鉑）方案組（免疫治療組）或安慰劑＋曲妥珠單抗＋FP/CAPOX方案組（安慰劑組）。
此次納入療效分析的有264例患者，免疫治療組患者客觀緩解率（ORR）高達74.4%，疾病控制率（DCR）為96.2%，安慰劑組患者ORR為51.9%，DCR為89.3%[1]。該研究表明，對于HER2陽性的胃癌患者，免疫一線治療也能帶來可觀的療效。
近年來，胃癌領域掀起了免疫治療研究熱潮，除了KEYNOTE-811外，CheckMate-649研究、ORIENT-16研究均提示免疫治療在晚期胃癌一線治療中曙光已現。”
徐建明教授牽頭了一項胃癌一線免疫治療研究，該研究是一項單臂、Ⅱ期試驗，旨在探索恩沃利單抗聯合化療一線治療晚期胃/胃食管連接處癌（G/GEJ）的可行性。
入組患者接受了8個周期（每2周為1周期）的恩沃利單抗+ FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案治療，隨后接受恩沃利單抗聯合5-FU進行維持治療，直至出現進展或不可接受的毒性。
結果共15例患者接受治療并可評估療效，最短隨訪時間為6個月，所有級別、3-4級的治療中出現的不良事件（TEAE）發生率為100%和73.3%。最常見的3-4級TEAE包括中性粒細胞計數下降（46.7%），貧血（20.0%），血小板紊亂（20%）。經確認的ORR為60%（未經確認的ORR為73.3%），中位緩解時間（DOR）未達到，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月[2]。
徐建明教授分享了一例該臨床研究中令他印象深刻的患者：
該患者為59歲男性，ECOG評分為1分。既往有高血壓、腦梗死病史。2018年7月，該患者無明顯誘因出現胃脹，無反酸、燒心，無惡心、嘔吐，對癥治療未見好轉。2018年9月20日，患者于滄州市人民醫院行胃鏡檢查，結果顯示胃底體腔內可見大量食物和黑色液體；
胃角和胃竇小彎可見巨大潰瘍樣腫物，表面覆著污穢物，周邊不規則隆起，觸之質硬易出血；幽門變形；十二指腸球部黏膜光滑；降段未見異常。2018年9月22日，患者于腹部CT顯示肝右葉占位；脾臟囊性占位；左側腎上腺占位，腺瘤可能；胃小彎側及腹膜后多發淋巴結；右腎小囊腫；前列腺結石或鈣化灶。
患者后續入解放軍總醫院第五醫學中心就診，入院診斷為胃癌伴肝轉移、腹腔淋巴結轉移、肺轉移不除外。患者的腫瘤標志物檢測結果為癌胚抗原（CEA）：34.00μg/L、甲胎蛋白（AFP）：2.53μg/L、糖類抗原19-9（CA19-9）：7.20μ/mL。2018年10月27日，患者胸腹部CT顯示胃竇部壁不均勻增厚伴周圍淋巴結。
肝內異常強化灶，考慮轉移。脾內低密度影；左腎上腺結節。右腎小襄腫可能性大。患者病理檢查結果顯示（胃竇2塊）中分化腺癌伴潰瘍壞死，Lauren’s分型為腸型。免疫組化結果顯示：HER2陰性。患者的基因檢測結果顯示其存在P53突變，PMS2胚系突變，EGFR突變，且為微衛星穩定（MSS）。
2018年10月30日，患者簽署知情同意書入組“恩沃利單抗聯合氟尿嘧啶和奧沙利鉑一線治療局部晚期或轉移性G/GEJ的Ⅱ期臨床研究”。2018年11月1日至2019年4月1日，患者接受12個周期的恩沃利單抗聯合FOLFOX治療，期間出現2級惡心嘔吐，2級乏力。2018年12月12日與2019年3月23日，患者分別進行兩次療效評估，結果均為部分緩解（PR）。
2019年4月21日至2019年11月8日，患者接受恩沃利單抗聯合氟尿嘧啶治療，期間出現1級乏力。2019年11月8日至2021年1月，患者改為恩沃利單抗聯合卡培他濱治療，未出現不良事件。2021年1月21日，患者影像學檢查結果顯示：局部胃角、胃竇小彎側胃壁及幽門增厚并代謝活性增高。左側腎上腺腺瘤可能。雙肺多發無代謝小結節及斑點影。縱隔及雙側肺門部多個淋巴結代謝活性增高，考慮反應性增生可能性大。
因疫情原因，患者停藥5個月。2021年5月19日，患者胃鏡結果顯示：胃竇小彎見地圖樣潰瘍形成，中央潰瘍覆污白苔，胃角及幽門受侵，范圍較2020年7月增大，內鏡通過順利。
疫情過后，患者于2021年5月23日至2021年9月1日重啟一線治療，患者恩沃利單抗聯合FOLFOX治療6個周期，期間出現2級乏力、2級厭食及3級惡心。2021年9月至今，患者更換方案為恩沃利單抗聯合卡培他濱維持治療，未出現不良事件。患者的胃鏡復查結果顯示：胃竇小彎見地圖樣潰瘍形成，中央潰瘍覆污白苔，胃角及幽門受侵，較2021年5月好轉，內鏡通過順利。
徐建明教授特別指出：“這位患者接受恩沃利單抗聯合FOLFOX方案后很快就達到了PR，并且維持了較長的時間。影像學結果也顯示，患者的病灶明顯縮小。2021年初患者由于疫情原因無法接受治療，后來重新啟動該方案后仍然取得了非常好的療效。該病例也展現了恩沃利單抗聯合化療可以為晚期胃癌帶來長期緩解，使患者與腫瘤長期和平共處。
目前，腫瘤領域也逐漸認為，免疫治療兩年后可以嘗試停藥，這是由于患者的機體免疫已經得到激活，因此就算停藥也可以獲得較長時間的緩解。”
化療聯合免疫治療為MSS型胃癌患者帶來良好治療前景
高度微衛星不穩定（MSI-H）是目前臨床上常用的免疫檢查點抑制劑的生物標志物之一，尤其是在結直腸癌、胃癌等消化道腫瘤中，MSI-H型患者的臨床獲益顯著，應用范圍也不斷擴大。
上述病例的基因檢測結果顯示為MSS型，針對臨床上對于MSI-H型和MSS型患者的治療策略，徐建明教授分享道：“微衛星不穩定性（MSI）檢測和胃癌免疫治療的緊密聯系，得到國內2021年中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌指南認可，CSCO胃癌指南指出：MSI-H是公認的胃癌免疫治療療效預測標志物，推薦胃癌常規檢測MSI，并建議MSI-H胃癌患者進行免疫治療[3]。
免疫治療中雙免聯合的治療在國外諸多研究中已經展現出了顯著的療效優勢，而在國內更多需要考慮藥物的可及性，因此免疫單藥治療應用較為廣泛。
對于MSS的胃癌患者來說，免疫單藥治療的效果并不理想，該類患者通常考慮進行化療來控制腫瘤的生長。如果患者有HER2陽性，也可以聯合抗HER2靶向治療。2019年ASCO大會報道了一項PD-1單抗聯合瑞戈非尼治療胃癌和結直腸癌的試驗結果，總體ORR為40%，DCR為88%，其中所有胃癌患者均為MSS，ORR為44%[4]。”
針對恩沃利單抗的用藥體驗，徐建明教授談道：“最早在我牽頭的恩沃利單抗I期臨床試驗中，除了劑量爬坡隊列以外，我們還設計了劑量拓展的隊列。此外，還納入了不同癌種的患者，因此，僅在我們中心就納入了將近200例患者。
在臨床試驗中，我也產生了很深的感觸，首先恩沃利單抗的皮下注射給藥方式十分便捷，尤其是在疫情管控期間，恩沃利單抗有利于患者在周邊社區醫院就診，甚至在未來經過一定的訓練，或許可以達到在家自行注射給藥。
其次，恩沃利單抗也展現出了良好的安全性。恩沃利單抗作為PD-L1單抗，與PD-1單抗相比，保留了巨噬細胞PD-L2的功能，因此在不良反應方面，能夠更好地避免免疫相關性肺炎和腸炎的發生。
2021年CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南顯示，與PD-L1單抗相比，接受PD-1單抗單藥治療的患者免疫相關性肺炎的發生率更高，PD-1單抗與PD-L1單抗導致所有級別的肺炎發生率分別為3.6％和1.3 %，重癥肺炎發生率為1.1％和0.4 %[5]。
恩沃利單抗的國內II期臨床研究的安全性數據顯示，103例MSI-H/dMMR實體瘤患者中，16例患者（15.5%）發生3-4級TEAE，無研究藥物相關5級TEAE[6]。在該研究中，恩沃利單抗的免疫性肺炎、結直腸炎發生率為0%。同時，恩沃利單抗采用皮下注射給藥，輸注不良反應發生率為0%；注射部分反應發生率僅為8.7%，均為1-2級，無相關嚴重不良事件或導致永久停藥事件發生[6]。”
[1].謝通,沈琳.2021年度胃癌治療進展[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2022,8(01):56-60.
[2].2020ASCO.Envafolimab plus chemotherapy in advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer.
[3].中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南(2021版).
[4].Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). ASCO, 2019, abstract 2522.
[5].中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南(2021版).
[6].Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.
徐建明 教授
解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤內科主任，教授，博士生導師
中國生物醫學工程協會 腫瘤分子靶向藥物治療專業委員會副主任委員
中國研究型醫院 腫瘤學專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會胃腸胰腺神經內分泌腫瘤專業委員會主任委員
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