勞拉替尼是第三代 ALK/ROS1 TKI，全球研究顯示，勞拉替尼在既往經治ALK陽性非小細胞肺癌 （NSCLC）患者中顯示出較好的療效，但勞拉替尼在中國人群中的療效仍不明確。廣東省人民醫院吳一龍教授團隊、上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授團隊開展了一項II期研究，旨在評估勞拉替尼在中國人群中的療效和安全性。
間變性淋巴瘤激酶 （ALK）融合見于2.7%-7.5% NSCLC患者中。ALK融合患者對ALK TKI具有高度敏感性。克唑替尼是首個獲批治療晚期 ALK 陽性 NSCLC 的 ALK TKI的一線方案。隨后，有幾種第二代 ALK TKI也被納入一線方案。但是，不論 ALK TKI療效有多強大，最終仍會出現耐藥，腫瘤仍會進展，常見轉移部位包括中樞神經系統 （CNS） 等。
勞拉替尼是一種選擇性第三代 ALK/ROS1 TKI，用于治療 ALK 陽性轉移性 NSCLC 患者，與克唑替尼和第二代ALK TKI相比，勞拉替尼對已知耐藥突變具有更廣泛覆蓋范圍，并具有良好的 CNS 滲透力。
在一項全球 I/II期研究中，勞拉替尼在初治或克唑替尼治療進展或第二代 ALK TKI治療進展或多達三種ALK TKI治療進展的患者中達到主要終點。勞拉替尼也顯示出強大總體抗腫瘤活性和顱內活性。在既往至少接受1種ALK TKI±化療中，勞拉替尼的客觀緩解率（ORR）達到47.0%（93/198）；在基線可測量CNS病灶中的顱內ORR達到63.0%（51/81）；
在既往僅接受過克唑替尼±化療患者中，ORR達到69.5%（41/59）；在既往接受過其他ALK TKI（非克唑替尼）±化療的患者中，ORR為32.1%（9/28）；在既往接受過兩種及以上ALK TKI±化療患者中，ORR達到38.7% （43/111）。此外，在基線時有CNS可測量病灶患者且既往僅接受克唑替尼±化療患者中，顱內ORR（IC-OR）達到87.0%（20/23）。
上述的全球I/II期研究不包括中國大陸患者，因此，需要更多研究探索勞拉替尼在中國人群中的療效和安全性。在中國，克唑替尼于2013年已獲批上市，是ALK陽性晚期NSCLC患者的一線標準治療方案。勞拉替尼目前在中國尚未獲批。吳一龍教授、陸舜教授、周清教授團隊開展了一項II期研究，以評估勞拉替尼在ALK陽性中國NSCLC患者中的療效。
這是一項開放標簽、兩隊列II期研究（NCT03909971）。研究納入ALK TKI治療進展后的患者，隊列1納入既往接受過克唑替尼治療的患者，隊列2納入既往接受過除克唑替尼治療之外的其他另一種 ALK TKI（±既往克唑替尼）的患者，≥1個未經放療的顱外靶病變，ECOG PS 為 0-2。入組患者連續接受勞拉替尼（口服100 mg，每日1次）， 21 天為1周期。主要終點為隊列1由獨立影像學委員會（ICR）評估的ORR。
共109例中國患者納入研究，隊列1和隊列2分別有67例和42例。2020年8月10日，數據截止時，32例（29.4%）患者在治療期間停用了勞拉替尼，17例（15.6%）患者在隨訪期間死亡而停用勞拉替尼。
入組患者中，女性和男性分別有 56 例（51.4%）和 53 例（48.6%）。中位年齡為為 51.0（19-77）歲。隊列 1 中，分別有 4 例(6.0%)、1例（1.5%）、62例（92.5%）患者為 IIIB 期、IIIC 期和 IV 期。隊列2 中，所有患者均為IV 期。克唑替尼和賽瑞替尼是最常見的既往治療方案。
研究達到主要終點，1隊列ICR評估的ORR達70.1%，其中8例患者（11.9%）達到完全緩解（CR），39例患者（58.2%）達到部分緩解（PR），8例患者疾病穩定（SD）。
隊列 2 中，ICR評估的 ORR 為 47.6%（表 1）。其中，2例（4.8%）患者達到CR，18 例（42.9%）患者達到 PR，6例（14.3%）患者達到 SD。事后分析顯示，在既往接受阿來替尼治療的患者中，ORR達50.0%（9/18），在既往接受恩沙替尼的患者中，ORR為45.5%（5/11），在既往接受布加替尼的患者中，ORR為100%（2/2）。
隊列1和隊列2的中位緩解持續時間（DOR）分別為未達到和11.2個月。
隊列1的中位PFS未達到（圖1），12個月無疾病進展生存率為66.4%，隊列2的中位PFS為5.6個月，12個月PFS率為34.2%。
對于基線時有腦轉移患者，隊列 1患者的中位 PFS為（由 ICR 評估）未達到，12 個月PFS率為72.7%。隊列 2患者的中位 PFS 為 4.8 個月，12 個月PFS率為 20.0%。兩組患者的中位OS均未達到。
總體上，這項研究證實勞拉替尼也可為中國ALK 陽性 NSCLC患者帶來臨床獲益。重要的是，勞拉替尼的顱內抗腫瘤活性也較好。不良事件發生率與既往全球研究一致，勞拉替尼耐受性良好。
Lu S, Zhou Q, Liu X，et al. Lorlatinib for Previously Treated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Efficacy and Safety From a Phase 2 Study in China, Journal of Thoracic Oncology （2022）, doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.02.014.
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