腫瘤與飲食 | 腫瘤細胞的代謝與飲食干預治療策略

腫瘤細胞即使是在氧氣充足的條件下也會利用葡萄糖生成乳酸，這種現象被稱為有氧糖酵解（aerobic glycolysis）或瓦博格效應（Warburg effect）。有氧糖酵解對維持腫瘤細胞的快速增殖至關重要。除葡萄糖外，近期的研究表明果糖攝取的增加促進了急性髓系白血病（AML）細胞的糖酵解和絲氨酸代謝。

不同于果糖促進糖酵解以及結腸癌的發展，甘露糖則能抑制腫瘤發展以及增加對化療的敏感性。高血糖與癌癥的發生密切相關，采用低碳水飲食來“餓死癌細胞”，同時恢復血漿中胰島素的正常水平，已經成為了一種治療癌癥的方法。

例如，生酮飲食作為一種典型的低碳水飲食方式被用于癌癥的治療，生酮飲食不僅可以減輕體重、降低血漿胰島素，并且增加了膠質瘤小鼠模型的免疫清除能力。此外，熱量限制也是一種治療腫瘤的方式，在多種動物模型中取得了不錯的療效。

間歇性禁食對小鼠模型和特定類型的腫瘤患者也有一定療效。但也有研究表明間歇性禁食會導致代謝重編程和腫瘤進展，腫瘤代謝的異質性和非標準化的臨床研究設計可能是造成這些研究之間差異的重要原因。

氨基酸在腫瘤的發展中也發揮著必不可少的作用，能夠提供細胞生長所需的碳源和氮源。有研究表明，腫瘤細胞消耗的谷氨酰胺甚至超過葡萄糖。谷氨酰胺代謝會產生有毒的氨，氨除了可通過尿素循環脫毒，也可作為合成其他氨基酸的氮源。

在胰腺導管腺癌（PDAC）中，谷氨酰胺-天冬氨酸-蘋果酸代謝軸保證了丙酮酸和NADPH的產生，有利于腫瘤細胞的存活。谷氨酰胺代謝在腫瘤微環境中有著復雜的影響。抑制乳腺癌中的谷氨酰胺代謝，有利于維持來源于谷氨酰胺的NADPH水平，進而穩定浸潤性免疫細胞的氧化還原穩態。

目前，已經有針對于谷氨酰胺的谷氨酰胺酶抑制劑CB-839用于腫瘤治療的臨床試驗正在進行中。此外，谷氨酰胺酶抑制劑聯合生酮飲食改善了膠質瘤小鼠的生存，間歇性禁食也能顯著改善對化療的反應，低谷氨酰胺飲食能夠延長成神經管細胞瘤小鼠的壽命。

支鏈氨基酸包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，其降解由支鏈氨基轉移酶（BCAT）催化。支鏈氨基酸代謝通過補充三羧酸循環和促進核苷酸合成進而促進了PDAC的發展，慢性髓細胞白血病（CML）和AML都依賴于BCAT1介導的支鏈氨基酸代謝。

相反，支鏈氨基酸代謝在肝細胞癌（HCC）中受到抑制。這些結果說明支鏈氨基酸的作用具有組織特異性。靶向支鏈氨基酸代謝是癌癥治療的策略，比如限制飲食中的支鏈氨基酸能減緩PDCA小鼠模型中腫瘤的發展。但在HCC治療中補充支鏈氨基酸的作用還存在一定的爭議，因此，是否給腫瘤患者補充支鏈氨基酸還需要謹慎的考慮。

蛋氨酸代謝生成大量的中間代謝物，蛋氨酸可以轉化為S-腺苷甲硫胺酸（SAM），SAM是主要的甲基供體，影響許多生物大分子的甲基化修飾水平，參與組蛋白甲基化修飾。蛋氨酸吸收的增加會影響CD8+ T細胞的抗腫瘤效果，但目前關于SAM對CD8+ T細胞的影響還存在一些矛盾之處。

此外，SAM還參與多胺合成途徑，生成S-腺苷同型半胱氨酸和同型半胱氨酸。蛋氨酸代謝還與葉酸介導的一碳代謝密切相關。放化療聯合蛋氨酸限制能顯著改善抗腫瘤效果，但單獨采用低蛋氨酸飲食則收效甚微。

腫瘤細胞中的絲氨酸和甘氨酸代謝也存在異常升高的現象。雖然補充絲氨酸可以促進PDAC細胞的生長，但在免疫細胞中絲氨酸/甘氨酸代謝促進T細胞增殖以及巨噬細胞細胞因子的釋放。盡管該代謝過程對腫瘤微環境中的免疫細胞的作用還不明朗，但關于絲氨酸飲食干預療法的探索仍在進行。研究表明，絲氨酸缺乏聯合絲氨酸合成抑制能有效減慢細胞的生長。

精氨酸不僅參與諸多代謝過程，也能作為一種信號分子激活mTORC1信號通路，與腫瘤的發展密切相關。由于內源精氨酸合成的缺陷，多種腫瘤細胞中的精氨酸依賴于外源補充，去除精氨酸攝入能有效降低腫瘤負荷。脯氨酸的合成產生中間代謝物吡咯啉（P5C），P5C氧化的同時產生ROS，因此脯氨酸合成的增加能夠促進腫瘤生長。脯氨酸限制飲食能顯著降低腫瘤細胞的生長。

除了上述氨基酸，近年來其他氨基酸在腫瘤發展中的作用也逐漸被闡明。例如，色氨酸通過5-羥色氨或犬尿氨酸途徑被分解產生許多生物活性物質，犬尿氨酸在多種腫瘤中積累，引起腫瘤微環境中的免疫抑制效應。

通過營養干預可以降低色氨酸，熱量限制或生酮飲食也可以下調犬尿氨酸途徑。此外，組氨酸代謝和葉酸循環之間的相互作用影響了甲氨蝶呤治療腫瘤的效果，天冬酰胺影響乳腺癌的轉移等。

脂質在多種生理過程中發揮重要作用，包括磷脂介導的細胞膜組裝、類固醇或鞘脂介導的信號轉導以及脂肪酸（FA）維持的能量穩態等。脂肪酸代謝包括脂肪酸合成和分解，由ATP-檸檬酸裂解酶或乙酰輔酶A合成酶催化產生的乙酰輔酶A是脂肪酸合成的底物。

當葡萄糖不充足時，脂解和脂肪酸氧化分解脂質，產生乙酰輔酶A進入三羧酸循環。由于乏氧和血管發育不完善，處于能量危機的腫瘤細胞會利用脂肪酸氧化來供能。而目前膽固醇代謝與腫瘤發展的關系尚不清晰，但在腫瘤中存在膽固醇代謝的重塑。

近年來，越來越多的證據表明脂質代謝與腫瘤的生長、轉移以及化療抵抗密切相關。腫瘤免疫微環境中的脂質代謝紊亂已成為細化腫瘤免疫治療的研究熱點。例如，脂質合成增加的中性粒細胞表現出與脂肪細胞相似的行為，將脂質供給轉移性的乳腺癌細胞來提供能量，脂肪酸的合成促進Treg成熟等。

此外，流行病學的數據也表明了肥胖與癌癥正相關，高脂飲食促進胰腺癌、肝癌、前列腺癌、結腸癌和乳腺癌中的惡性進展。

碳水化合物、氨基酸、脂質作為機體內中重要的營養物質，其代謝的異常改變與腫瘤的發生發展密不可分。葡萄糖代謝異常是腫瘤代謝的重要特征，研究也最為詳盡，近年的研究也逐漸聚焦到其他類型的單糖在腫瘤中的作用，包括果糖、甘露糖等。

而氨基酸同樣在腫瘤生長和進展中發揮重要作用，氨基酸不僅為細胞提供了碳源和氮源，也在調節氧化平衡中起作用。脂質是機體重要的能源物質，不僅與腫瘤的生長、轉移相關，其在腫瘤免疫微環境中的作用也受到越來越多的關注，相信關于不同類型的脂質在腫瘤免疫中作用的探究，將為腫瘤的免疫治療提供重要的指導作用。

由于腫瘤的生長依賴于宿主提供的營養物質，因此宿主飲食的干預也成為了腫瘤治療的一種新策略。生酮飲食、熱量限制、間歇性禁食等都被證明與特定的腫瘤療法聯合使用具有一定的有效性。

但這些飲食干預的方式在不同腫瘤中的效果也不盡相同，這可能與代謝的異質性以及非標準化的臨床試驗設計相關。并且特定的飲食干預的安全性也有待商榷。但毫無疑問，飲食干預已經成為了癌癥治療中的一個重要探索方式。

復旦大學雷群英教授近些年在腫瘤與營養代謝領域做出了一系列原創性工作，發現糖脂代謝通路中的多個代謝酶可以根據不同的營養條件，發生乙酰化修飾，從而調控腫瘤代謝和腫瘤細胞干性；對代謝酶乙酰化調控腫瘤代謝的分子機制進行了系統的研究，證明了其在腫瘤防治上具有潛在的應用價值；

揭示了葉酸飲食干預顯著延緩高脂導致的腫瘤發生發展，為民眾健康補充葉酸提供了理論基礎和應用指導; 系統闡明了代謝重塑如糖酵解、谷氨酰胺及支鏈氨基酸代謝在胰腺癌發生發展中的關鍵作用，并實現了在動物模型上的支鏈氨基酸飲食精準干預；發現了潛在的胰腺癌早期診療靶點BCAT2，并篩選到有潛在臨床應用價值的抑制劑等。期待腫瘤代謝與飲食干預研究不斷開拓進取、完成從基礎研究到臨床應用的轉化！