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攻堅實體瘤，CAR-T崛起了！

今天，我們來說說近年來免疫治療中最火熱的療法之一，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。

正常人體內的癌細胞可以被及時清理，而癌癥患者體內的癌細胞卻“四處豪橫”，把正常細胞的空間和營養“據為己有”。CAR-T細胞療法簡單來講，通過特殊的基因工程手段體外修飾改造后使T細胞“全副武裝”，接著這部分細胞回輸到患者體內，實現識別、殺死癌細胞的治療效應。

CAR-T細胞這一創新型免疫治療已被證實在血液系統惡性腫瘤取得顯著療效，而實體瘤一直是橫亙在CAR-T細胞療法面前的一大阻礙。

日前，頂級醫學期刊nature medicine發布了CAR-T之父Carl June最新研究，也是首個CAR-T治療實體瘤臨床研究結果。這一研究也為大家帶來了久違的好消息：CAR-T細胞療法治療實體瘤不再是停留在理論與展望層面的事情，而是實實在在地進入了前列腺癌治療的Ⅰ期臨床研究，并且證實了抗TGF-β的CAR-T細胞療法治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）這一實體瘤是安全可行的。

研究發表截圖

01

新的探索仍在繼續

2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊齊長松博士報告了一項CLDN18.2靶向CAR-T細胞治療消化系統腫瘤患者的研究。結果顯示，該療法在難治性CLDN18.2+消化系統腫瘤患者中顯示出可接受的安全性特征和有前景的抗腫瘤活性。

這無疑給攻堅實體瘤起到了鼓舞作用。但，過去并沒有一項研究表明，CAR-T細胞療法能夠像在血液系統惡性腫瘤中那樣，給實體瘤治療帶來變革性的影響。

盡管實體瘤治療久攻不下，新的努力和探索卻從未止步。既往研究人員發現，PSMA在mCRPC中高度表達，是一種有希望用于免疫治療的腫瘤相關抗原。然而，CAR-T細胞療法付諸mCRPC的治療還面臨著免疫異質性腫瘤微環境（TME）的挑戰。

 

mCRPC中TME以轉化生長因子-β（TGF-β）水平顯著升高為特點，可能限制工程化T細胞的治療潛力。

nature medicine發表的研究帶來了振奮人心的結果。研究團隊開發的這款 CAR-T 療法，以PSMA為靶點，同時對CAR-T進行了優化設計，以表達 TGFβRDN，從而通過阻斷TGF-β信號轉導以增強患者的抗腫瘤免疫。

這項臨床研究納入了18名mCRPC患者，其中13名接受了4個劑量水平的治療。主要研究終點是安全性和可行性，次要研究終點包括CAR-T細胞分布、生物活性和疾病反應。

研究報告了以下幾項重要結果：

該抗TGF-β的CAR-T細胞療法治療實體瘤是安全可行的。

在至少1名患者中觀察到相當大的療效，并在另外3名患者的冷腫瘤微環境中觀察到額外的治療活性。而且，抗TGF-β CAR-T細胞減少了腫瘤中的TGF-β信號轉導。

13名患者中有5例發生≥2級CRS，有4人的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥30%。

比較遺憾的是，其中1名患者出現大量克隆CAR-T細胞擴增、前列腺特異性抗原（PSA）下降>98%，并在之后死于敗血癥引起的器官衰竭。

與治療相關的嚴重不良事件（AE）的總結

02

CAR-T進軍實體瘤，曾經道路坎坷

我們看到了CAR-T細胞療法治療實體瘤取得的重大突破，但舉步維艱的過去同樣值得銘記和反思。

Endpoints News新聞截圖

研究人員觀察到的ICANS與細胞因子風暴有點類似，一大典型變化是，患者會出現細胞因子升高。盡管ICANS的發生率通常低于細胞因子釋放綜合征（CRS），但據相關報道，仍有多達一半接受CAR-T細胞療法的血液系統惡性腫瘤患者會發生ICANS。加之人們對ICANS的確切潛在病理生理機制知之甚少，處理嚴重患者十分棘手。

2021年7月，《柳葉刀-腫瘤學》發表的《CAR-T細胞療法用于實體瘤》的社論對該療法拓寬治療實體瘤的探索所遭遇的重重阻礙做了一番闡述。

社論發表截圖

這份社論指出：實體瘤分子復雜性的增加和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發的巨大障礙，其中最困難的是理想靶抗原的識別。其措辭懇切，認為CAR-T細胞療法未來發展道阻且長，同時也為研究方向指了明路。

在癌癥這場與生命的較量中，沒有一種細胞能完全做到 “獨善其身”。與血液系統腫瘤通常表達一種單一的、特定的腫瘤相關抗原不同，實體瘤具有具有顯著的抗原異質性。

 

而且，一部分與實體瘤相關的抗原同樣在健康細胞上表達，增加了脫靶不良事件的風險。盡管CAR-T細胞療法應用的特殊基因改造技術可以幫助規避這種風險，但并不是萬無一失的解決方案。

顯然，本次nature medicine發表的這項研究在實體瘤治療領域具有里程碑式的意義。

癌癥治療發生歷史性變革，免疫治療可以說是一位“大功臣”，但是，前列腺癌患者卻未能從中受益。這次發表的臨床研究結果證實了靶向PSMA的抗TGF-β的CAR-T細胞療法的可行性和安全性，給了CAR-T細胞療法攻堅前列腺癌等實體瘤繼續走下去的動力。

同時，這項研究為CAR-T細胞療法治療mCRPC患者的下一個臨床研究設計提供了依據。研究人員指出：“未來的研究應尋求提高臨床療效的途徑，同時納入增強的毒性緩解策略，以改善治療窗口。”

03

前列腺癌臨床實踐的

CAR-T“風暴”已然掀起

說完研究本身，醫學界腫瘤頻道特邀上海市第十人民醫院泌尿外科楊斌教授來談談CAR-T細胞療法如何更“接地氣”地影響前列腺癌治療的臨床實踐。

楊斌 教授

醫學博士，留美博士后，現任上海市第十人民醫院泌尿外科副主任醫師，副教授，博士研究生導師。

現任中國抗癌協會泌尿男生殖系統腫瘤精準醫學學組委員，中國醫藥教育協會盆腔腫瘤專業委員會委員，中國性學會前列腺疾病分會常務委員。

擅長前列腺癌早期診斷的融合靶向精準穿刺活檢，局限性前列腺癌保留性神經和早期控尿功能的腹腔鏡微創根治術，高危局部進展性前列腺癌的腹腔鏡微創根治術/開放根治術以及擴大/超擴大淋巴結清掃術，寡轉移前列腺癌的原發灶減瘤手術和擴大/超擴大淋巴結清掃術，前列腺癌根治術后生化復發的挽救性盆腔和腹膜后淋巴結清掃術，基于分子/基因檢測晚期前列腺癌的個體化綜合治療等。

承擔各級科研項目12項，累計科研經費近200萬，包括國家自然科學基金面上項目2項，入選上海市浦江人才計劃。以第一作者和通訊作者發表學術論文三十余篇,其中SCI論文二十余篇，獲發明專利授權兩項。