一位胰腺癌患者經免疫聯合同步放化療后手術，達到病理完全緩解

引言：

胰腺癌常常因為起病隱匿且進展快而導致大多數患者在確診時已屬于局部晚期或有遠處轉移而喪失手術機會，即使是可手術的患者也有50%左右的人會在術后1年出現復發轉移。因此目前越來越多的證據支持有高危因素的可切除胰腺癌患者行新輔助治療，對于交界可切除和局部晚期的胰腺癌患者主張行轉化治療后再手術。

基本病史：

患者男性，62歲。2021年9月10號因“間斷上腹部疼痛伴腹脹2月”就診。

診斷過程：

血清腫瘤標記物：CA199：3958U/ml,CA125：50.3U/ml↑,CT示胰頭占位伴周圍脂肪間隙模糊，考慮胰腺癌，病灶與腸系膜上靜脈有接觸。PET-CT示胰頭鉤突區軟組織團塊伴周圍散在稍大淋巴結（大小約4.1*3.6cm，SUVmax=18.2，與鄰近十二指腸降部分界不清），葡萄糖代謝顯著增高，考慮胰腺鉤突癌伴周圍淋巴結及鄰近十二指腸受累可能大。

后在消化科行EUS-FNA穿刺，病理示查見胰腺癌。遂明確診斷為胰腺癌（鉤突部，交界可切除）。經胰腺腫瘤多學科MDT團隊討論后建議先至腫瘤科行轉化治療。

治療經過：

患者于2021-09-23至2022-01-08在腫瘤科行AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他濱）化療聯合替雷利珠單抗治療4周期。期間于2021-11-15至2021-11-26同步行胰腺病灶三維調強放射治療（IMRT），具體劑量為：PGTV：5Gy*10f，PTV：3Gy*10f。具體治療流程如下（圖1）。

治療期間每兩周期復查CT，2周期及4周期后病灶持續顯著縮小，療效評估均為部分緩解（PR），治療后CA199降至51.4U/ml，4周期后復查PET-CT示病灶縮小至2.3*1.5cm，SUVmax=4.8，周圍淋巴結代謝恢復正常（圖2,3）。

圖1 治療流程示意圖

圖2 治療前后病灶PET-CT變化：病灶縮小，代謝減低（治療前SUVmax18.2vs治療后SUVmax4.8）

圖3 患者治療期間CA19-9變化趨勢

于2022-02-15行我院膽胰外科行胰十二指腸切除（PPPD）＋腸系膜上靜脈切除、人工血管重建＋區域淋巴結廓清＋腹腔淋巴結活檢＋胰周神經切除術。

圖4 術后病理照片顯示瘤床內未見殘留癌細胞

術后病理示鉤突處切面呈灰白色疤痕狀，范圍2.8cm*2.5cm*2cm，符合胰腺導管腺癌伴重度治療反應（病理完全緩解pCR）。7張瘤床切片中均未見明確癌組織（即殘留的癌組織占瘤床的0%）。

胰腺癌治療反應病理評分（Evans分級：IV級；CAP評分：0分；MD anderson分級：0級）。標本各切緣均未見癌組織累及。周圍淋巴結16枚均未見癌轉移。病理分期：0期（ypT0，ypN0，cM0）（圖4）。

討論：

近年來免疫檢查點抑制劑在實體瘤中的治療作用逐漸成為研發熱點，在肺癌、食管癌、頭頸部腫瘤等的治療中均顯示出了喜人的效果，但是免疫單藥在胰腺癌中的治療效果欠佳。胰腺癌一般被稱作“冷腫瘤”，主要是因其腫瘤微環境差，免疫活性細胞難以發揮作用[1]。

近3年，我中心率先開展了局晚期胃癌的同步放化療聯合免疫檢查點抑制劑的整合治療新模式，發現病理完全緩解率高達43%。

受此鼓舞 ，我們于2021年起開展了一項同步放化療聯合免疫檢查點抑制劑治療潛在可切除胰腺癌的轉化治療研究，旨在通過化療、放療促進免疫治療的作用，提高潛在可切除胰腺癌患者的客觀緩解率、手術R0切除率，延長患者的生存期。目前已入組25例患者，疾病控制率達到100%，其中10例患者轉化治療后行手術切除，9例達到了R0切除，2例患者達到病理完全緩解（pCR）。

胰腺癌屬于放療中度敏感的腫瘤，常規放療的劑量通常受到十二指腸、小腸、胃、肝臟等正常器官耐受量的限制，無法對腫瘤予以有效控制。然而更高劑量的常規放療可能對腫瘤周圍的正常臟器造成嚴重的放射性損傷。

既往研究發現胰腺腫瘤放療的生物有效劑量越高，腫瘤的局部控制率就越好。IMRT（三維調強放療）是在三維適形放療技術上發展起來的，除了完全具備適形放療的優點外，IMRT技術可實現照射野內的劑量強度調節，提高腫瘤部位單次照射劑量的同時盡量保護周圍的正常組織和器官，比常規劑量的放療對于局部晚期胰腺癌的效果更佳[2]。

因此，我們采用了IMRT技術進行了高劑量的放療，在有效保護周圍正常組織的前提下盡量提高腫瘤部位的照射劑量，再聯合免疫治療和化療協同抗腫瘤，提高了局部治療效果，而且術前的放化療并沒有增加手術風險和術后的并發癥。

近年來病理學評估（病理緩解程度，包括完全病理緩解[pCR]和主要病理緩解[MPR]）越來越受到重視。pCR定義為在原發性腫瘤或清掃的淋巴結中沒有殘留的活性腫瘤細胞。多項研究顯示乳腺癌患者新輔助化療后的pCR可預測其生存期，并已獲得FDA和EMA批準，可作為乳腺癌新輔助研究生存的替代終點。

CA209-8Y9研究將病理緩解作為NSCLC新輔助治療的早期終點，其研究結果顯示與未達到pCR的患者比較，獲得pCR的患者死亡風險降低50%，顯示病理緩解和生存終點具有強相關性[3]。

本文病例經過四個周期的放化療聯合替雷利珠單抗的轉化治療后成功行手術切除，術后病理示pCR。因此，可以預期該患者的pCR可為其來帶來更長的生存獲益。

參考文獻：

[1] Ostios-Garcia L, Villamayor J, Garcia-Lorenzo E, et al. Understanding the immune response and the current landscape of immunotherapy in pancreatic cancer[J]. World J Gastroenterol, 2021, 27(40): 6775-6793.·doi:10.3748/wjg.v27.i40.6775.

[2] Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(7): 1020-1027.·doi:10.1001/jamaoncol.2019.0892.

[3] N.A. Waser, A. Adam, B. Schweikert, et al. 1243P Pathologic response as early endpoint for survival following neoadjuvant therapy (NEO-AT) in resectable non-small cell lung cancer (rNSCLC): Systematic literature review and meta-analysis. [J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S806.

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