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男性，45歲。
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首次就診時間：2021年6月。
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主訴：左側季肋部間斷性鈍痛1個月。
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既往史：體健。
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吸煙史：否認。
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飲酒史：10余年，半斤/天，2021年5月已戒。
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家族史：無。
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ECOG評分：1分。
2021年5月，患者無明顯誘因出現左側季肋部間斷性鈍痛，疼痛數字評分（NRS）3-4分，平躺時明顯加重，自行不規律服用曲馬多，初期可緩解。之后疼痛逐漸加重，患者就診時已不能平臥。
當地醫院行肺腹CT提示：雙側頸部、縱隔、腹部多發腫大淋巴結，不除外淋巴瘤可能性，后縱隔、肝門區、腹腔腸系膜血管周圍脂肪間隙及腹膜后多發增大淋巴結，考慮淋巴源性腫瘤（淋巴瘤）或淋巴結核。
2021年6月3日，患者就診于中國醫科大學附屬第一醫院，行頸部淋巴結穿刺活檢。病理示：（左側頸部）:轉移性低分化癌。免疫組化結果：CK（+），GATA-3（-），CDX-2（-），Hepatocyte（-），NKX3.1（-），PAX8（-），CK7（-），P63（-），P40（-），Napsin-A（-），TTF-1（-），Synaptophysin（-），ChromograninA（-），Ki-67（約80%+），CD3（-），CD30（-），CD20（-），Melan A（-），S-100（-）。分子病理結果：EBV*（-）。
為查找原發灶，患者接受胃鏡、腸鏡檢查，均未見異常。2021年6月10日，PET-CT顯示：1.雙側頸部、鎖骨上、縱隔內、雙肺門、心緣旁、膈肌腳旁、胃小彎側、肝門區、腹膜后區多淋巴結影，部分腫大，代謝增高（SUV為5.4），多考慮為惡性病變；2.肝右葉稍低密度影，代謝增高（SUV為4.4），建議進一步行臨床專科檢查；3.雙側腋窩小淋巴結影，代謝略增高（SUV為1.1）；腸系膜、雙側腹股溝多發小淋巴結影，無代謝增高，建議密切觀察。
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入院后發現乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）、核心抗體（抗HBC）均陽性；
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乙肝DNA定量：6.97 E7；IgM（-）；
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肝臟酶學檢查：谷丙轉氨酶（ALT）：100U/L ；
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診斷：淋巴結繼發惡性腫瘤，慢性乙型病毒性肝炎，肝功能異常；
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積極給予抗病毒、保肝對癥治療；
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患者此時腫瘤負荷大，疾病進展迅速，癥狀惡化；
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年輕患者，原發灶不明，病理類型無法細化。
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王碩教授：賽沃替尼為MET擴增CUPs患者帶來治療新曙光
臨床上大約有3%-5%的惡性腫瘤即使通過詳細的病史、完善的輔助檢查也不能確定原發部位，這些腫瘤稱之為CUPs[1]。本例患者前期接受了胃腸鏡、PET/CT等多種檢查，仍未查找到原發灶，同時病理類型不明確，都為臨床治療帶來挑戰。先后給予患者兩種化療方案，遺憾的是，腫瘤對常見化療藥物均不敏感，快速進展。
在這種情況下，患者進行了NGS檢測，并檢測出MET擴增，隨之接受賽沃替尼靶向治療后，腫瘤退縮，癥狀迅速緩解，生活質量明顯改善。而且，值得注意的是，該患者雖然合并乙型病毒性肝炎，但在積極的抗病毒及保肝治療下，治療過程中并未出現嚴重的肝功能損傷，不良反應僅為輕度的顏面部水腫。
該患者的治療過程表明了賽沃替尼在治療MET擴增的CUPs患者中出色的療效及良好的安全性。同時，該病例也提示了在CUPs患者的治療過程中，基因檢測環節的重要性，并為此類患者的精準靶向治療和不良事件管理提供了重要的借鑒意義。
金波教授：MET精準靶向治療——CUPs的“異病同治”
近年來，已有大量研究提示了根據驅動基因變異“異病同治”的良好療效[2]。如具有相同的HER2擴增的乳腺癌和胃癌都可能從曲妥珠單抗治療中獲益，再有具有BRAF V600E突變的肺癌和惡性黑色素瘤都可能從達拉非尼聯合曲美替尼獲益。而CUPs的常規治療方案是以鉑類為基礎的經驗性化療，但其有效率低，患者的生存獲益十分有限。通過NGS基因檢測尋找可用藥驅動基因變異，從而針對性地進行靶向治療可能為CUPs帶來進一步獲益。
賽沃替尼作為我國首個且目前唯一獲批上市的高選擇性MET抑制劑，目前適應癥是含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有MET14號外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。賽沃替尼的上市帶來了全新的MET靶向治療選擇，而且不只限于MET14號外顯子跳躍突變，針對MET擴增也顯示出一定的療效，使MET通路異常的患者從無藥可吃到有藥可尋。
在賽沃替尼的一項I期研究[3]中，一例胃癌MET過表達和擴增患者實現了297天的持久PR；在VIKTORY研究[4]中，賽沃替尼單藥治療胃癌的客觀緩解率達50%，無進展生存期為4-6月；TATTON[5]、ORCHARD[6]研究則證實了賽沃替尼聯合治療用于繼發性MET擴增肺癌患者的療效。
本例CUPs患者在檢測出MET擴增后，賽沃替尼靶向治療實現了快速消除病灶，疾病緩解，提高了生活質量，未來有望獲得長生存。該病例為臨床上CUPs患者的“異病同治”帶來了啟發：CUPs治療手段匱乏，而NGS檢測可以提供診斷和治療依據，為患者帶來精準靶向治療的機會。
另外，靶向治療最終難免會有耐藥，未來針對MET耐藥，希望有更精準的檢測，明確MET靶點耐藥機制，并探索潛在的耐藥解決方案，又有新的針對性的藥物的誕生，助力患者更長生存。
中國醫科大學附屬第一醫院，腫瘤內科，教授
中國抗癌協會化療專業委員會常委
CSCO血管靶向委員會委員
CSCO神經系統腫瘤專委會委員
CSCO心臟病學專委會常委
中國生物醫學工程學會腫瘤分子靶向治療專業委員會委員
中國老年學學會腫瘤專業委員會肺癌分委會常委
中國老年學學會腫瘤專業委員會姑息與康復分委會常委
中國醫學教育協會腫瘤免疫治療專業委員會常委
中國抗衰老促進會腫瘤營養專業委員會副主任委員
北京腫瘤防治研究會肺癌專業委員會副主任委員
北京腫瘤防治研究會免疫專業委員會副主任委員
北京醫學獎勵基金會肺癌青委會常委
JCO中文版肺癌專刊編委
中國醫大一院腫瘤內科，副教授，腫瘤學博士
中國抗癌協會腫瘤標志物委員會青年委員
中國醫藥教育學會肺部腫瘤專業委員會青年委員
中國醫院協會醫療技術專業委員會委員
中國抗癌協會第一屆腫瘤熱療專業委員會委員
北京癌癥防治學會胃癌防治專委會委員
中國老年學和老年醫學會腫瘤康復委員會委員
[1].Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v133-8. doi: 10.1093/annonc/mdv305.
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4].Lee J, Kim ST, Kim K, Lee H, Kozarewa I, Mortimer PGS, et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer discovery. 2019;9:1388-405.
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