*僅供醫學專業人士閱讀參考
傅新元教授呼吁：再次評估國內疫苗接種布局，并盡快在內地批復已被證明具有保護力優勢的mRNA疫苗。
近日，國內新冠疫情持續蔓延，居高不下的新增確診病例和無癥狀感染者數，使社會面“動態清零”面臨重壓。昨天（3月29日），上海新增本土新冠感染者達5982例，市衛生健康委一級巡視員吳乾渝在今日疫情防控新聞發布會上表示，上海市醫療衛生系統承受了巨大壓力，市、區兩級已啟用一批集中隔離收治場所，另有多個大型場館在改建中。
在我國新冠疫苗全程接種率超過87%的情況下，疫情發展何以至此？這與此輪疫情的元兇——新冠病毒奧密克戎變異株強大的免疫逃逸能力有關。多項研究提示，主流疫苗均對奧密克戎變異株出現不同程度的保護力下降。
國際知名分子醫學科學家、曾在清華大學創建中國最早人類基因研究所的傅新元教授呼吁，再次評估國內疫苗接種布局，并盡快在內地批復已被證明具有保護力優勢的mRNA疫苗。
多位國內專家和旅居海外的華裔學者認同優化“疫苗防疫布局”，希望能擴大國內民眾可供選擇的疫苗范圍，從而提供更佳的保護效果。
同樣在昨天，上海市政府正式發布《上海市全力抗疫情助企業促發展的若干政策措施》，明確提出“支持新冠病毒疫苗和治療藥物進口”。
“滅活疫苗安全性高，但整體免疫原性較低”
截至2022年3月26日，我國香港第五波疫情已累計死亡6888人，約7成未接種疫苗，警示即便奧密克戎變異株毒力下降，疫情威脅依舊不可小覷，并再次強調接種疫苗的重要性。
3月24日，復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏發表微博稱，兩種疫苗（滅活和mRNA疫苗）均可預防嚴重疾病和死亡，在年齡≥60歲的成人中，兩針滅活疫苗對重癥新冠與死亡的保護率為74.1%，但不如BNT162b2 mRNA疫苗（88.2%）。
以上比較數據援引自香港大學的一項研究，3月22日在預印本平臺medRxiv發表，結果顯示滅活疫苗在防感染上與mRNA疫苗差距較大，但在完成三針接種后，防重癥與病死的效力上升至相當水平。
“近一年類似研究層出不窮，雖然都指出接種疫苗能有效防止重癥和死亡，但不同文章顯示的保護程度卻不盡相同。”香港大學生物醫學學院教授、病毒學專家金冬雁認為，上述論文還未通過同行評審，應進一步完善相關數據依據。“但總體來說，無論真實差異多大，在目前所有技術路線的疫苗中，mRNA疫苗還是更勝一籌。”
“mRNA疫苗激發的中和抗體滴度一般是滅活疫苗的3-4倍。”病毒學專家常榮山告訴“醫學界”。
從設計層面上，常榮山分析，目前的滅活疫苗是基于祖代野生型毒株，隨著變異株抗原決定簇發生較大改變，保護效果進一步下降。“而mRNA疫苗則是利用細胞的合成功能指導合成S蛋白，不是滅活疫苗里變性的S蛋白，越是接近自然狀態的蛋白抗原越能有效刺激免疫系統。”
“通俗來說，滅活疫苗是一個‘死苗’，安全性較高，但整體免疫原性低，保護力下降得也更快。”金冬雁進一步解釋，這意味滅活疫苗所需的接種頻率較高。
美國賓夕法尼亞大學病理學和檢驗醫學研究副教授張洪濤針對兩者的區別做出了深入淺出的闡釋：滅活疫苗在制備過程中，病毒結構被破壞，這些抗原被遞送到人體后，人體免疫系統不能完全識別出病毒原始的“樣子”，所以識別效率就會降低。
mRNA疫苗與之不同，其關鍵技術在于脂質體遞送系統，能把編碼病毒抗原的mRNA完整輸送到體內，由人體自身細胞產生對應的抗原，以此激活特異性免疫。鑒于mRNA疫苗所產生的抗體誘導的免疫反應能力非常強，它甚至不需要佐劑，而滅活疫苗和重組蛋白疫苗都需要佐劑來增強免疫反應。
mRNA疫苗在設計上的優勢最終必須體現在循證證據上，“循證是檢驗疫苗有效性的金標準”，張洪濤對“醫學界”強調。
根據去年新加坡國家傳染病中心和衛生部的冠病數據管理和分析小組進行的一項125萬人真實世界研究，與接受兩劑mRNA疫苗的人相比，兩劑滅活疫苗對德爾塔變異株感染引起的嚴重疾病保護程度較低，認為三劑滅活疫苗才算完全接種。
但無法回避的是，隨著時間推移，效力下降是大部分疫苗的共同問題，只是程度的差異。
即便是mRNA疫苗，根據2022年2月15日頂刊《科學》的一項研究，接種兩劑6個月后，89.6%的樣本對奧密克戎變異株中和抗體滴度低于檢測下限。
“奧密克戎變異株毒力下降，傳播力大幅提升，預計到今年下半年，疫苗對年輕人的意義將更加有限，扭轉‘戰局’的關鍵在老年群體之中。”結合第五波疫情香港60歲以下人群僅約0.035%的病死率，常榮山大膽判斷。
年齡依賴性是新冠病毒最大的特點之一，年長是高危因素。金冬雁對“醫學界”表示，內地在疫情下保持極低的新冠死亡率，很大原因是嚴格的防疫措施保護了老年群體。
據統計，3月以來截至24日，中國內地已累計報告超56000例新冠感染者，僅有2例死亡，年齡均在65歲及以上，直接死亡原因是其他基礎疾病。
而截至3月26日，香港特區有6606例60歲以上長者染疫死亡，占比約96%。“引進mRNA疫苗并提供給高危人群免疫加強，是結束疫情的最短途徑之一。”德國華裔病毒學家、埃森大學醫學院病毒研究所教授陸蒙吉因此建議。
目前，內地60歲以上人口接種加強針的比例約為50%，另有約20%的人未完成疫苗接種。對于進一步提升老年人的免疫保護，金冬雁同樣表示應推進使用免疫原性更強的mRNA疫苗，“老年人免疫力本身較弱，這時候再用比較‘溫和’的滅活疫苗效果有限。”
金冬雁援引美國耶魯大學當紅免疫學家Akiko Iwasaki的一篇重磅研究，于2022年2月24日發表在頂刊《自然·醫學》上，顯示完全接種CoronaVac滅活疫苗至少1個月后，101名受試者均未檢測到針對奧密克戎變異株的中和抗體。而通過mRNA疫苗進行序貫接種后，80%的參與者產生了對奧密克戎變異株的中和抗體。
“就算因各種原因mRNA疫苗暫時無法引入，優化疫苗和接種方案也是必須的。”金冬雁稱，以滅活疫苗為加強針恐怕不是最優選擇。
上海瑞金醫院去年12月發表在預印本平臺medRxiv的一篇文章同樣指出，在兩劑滅活疫苗后追加第三針，血清對奧密克戎毒株的中和抗體滴度僅為14.66（4為檢測極限）。
同月16日，世界衛生組織（WHO）發布《新冠疫苗異源加強暫行指南》，建議起初接種了滅活疫苗的人群，后續可接種病毒載體疫苗或mRNA疫苗。
“免疫加強對控制死亡率有決定性的意義。”陸蒙吉說，“匯總各類疫苗真實世界研究數據并綜合考量后，還是mRNA疫苗保護率最優。”
“我們自己（疫苗）的保護力確實遠遠不夠。”清華藥學院院長丁勝近日在接受“財新網”采訪時表示，“應當激勵國產滅活疫苗企業對現有疫苗進行迭代，提升效力，否則很難滿足群體免疫需求。”
“長期來看，目前的疫苗都需要優化。”金冬雁稱，“當下無非是如何擇優而選的問題。”
目前，內地已獲批上市或授權緊急使用的本土新冠疫苗涵蓋5款滅活疫苗、1款腺病毒和1款重組蛋白疫苗。
3月19日，國務院聯防聯控機制舉行新聞發布會，科研攻關組疫苗研發專班工作組組長鄭忠偉透露，本土滅活疫苗已經開展了單價，以及德爾塔+奧密克戎兩價，還有原型株+德爾塔+奧密克戎三價疫苗的研發工作，已經基本完成臨床前研究，并且已經進行了生產驗證。
金冬雁對“醫學界”表示，隨著海外陸續解除防疫措施，本土抗疫也進入關鍵時期，優化疫苗免疫方案的需求較為緊迫。
“最好是‘兩手準備’。”金冬雁稱。“遠水解不了近渴”，他對還未經真實世界驗證的新疫苗持觀望態度，認為應同步加速mRNA疫苗的引入。
張洪濤表示，基于香港大學3月22日發布在預印本的數據，結合疫苗的可及性而言，接種滅活疫苗為人群奠定了“基礎群體免疫”，在此基礎上，無論接種何種加強針都會帶來獲益。
但如果有選擇，還是應該接種效果更好的疫苗作為加強針，引進或加快研發mRNA疫苗無論出于緩解當前疫情，還是布局未來，都“刻不容緩”。
傅新元補充道，“自上世紀60年代，國外學者就對mRNA進行了持續研究，并在一些核心技術上取得突破。當病毒序列被公布后，mRNA疫苗在非常短時間內就被合成，顯示出較傳統方式制備疫苗的優勢。這些專利技術不是一朝一夕就能掌握的，這或許也是制約我國自主研發mRNA疫苗的限速步驟之一。”
常榮山則對“醫學界”表示，更看好重組蛋白新冠疫苗。
目前，本土重組蛋白新冠疫苗的研發如火如荼，多家本土生物制藥企業均取得一定進展。其中，依生生物于今年3月1日的公布了旗下重組蛋白疫苗I期的臨床數據，顯示在兩劑滅活疫苗接種超過6個月后，再接受1劑重組蛋白疫苗，對德爾塔和奧密克戎變異株的中和抗體滴度分別達到2444和583.5。
“滅活疫苗和mRNA疫苗主要是針對的是新冠病毒的S蛋白，而S蛋白上位點的變異是造成病毒免疫逃避重要的原因。”常榮山說。
從已有的數據分析，常榮山認為目前mRNA疫苗效果最好。“但相比之下重組蛋白疫苗性價比高，便于規模化生產和運輸保存。”常榮山說，“需要-70度保存的mRNA疫苗，如何大量供應給國內偏遠地區？”
陸蒙吉則認為，“新疫苗”最大的問題是還缺乏真實世界數據，大多只能預測，對決策幫助有限，“只有mRNA疫苗效果已得到廣泛驗證。”
“包括保存條件在內，mRNA疫苗投入使用的確存在難關。”陸蒙吉因此建議，可在有條件的地區先行使用，再逐步完善后續策略。”
傅新元認可上述觀點，提議一線城市可先做試點。他也再次呼吁：
“直到有效的疫苗建立起真正的免疫屏障前，‘動態清零’依舊是必須的防疫手段，盡管社會代價高昂。
而最終要戰勝疫情，我再次呼吁需要引進在國際上被證明成功的mRNA疫苗，起碼是重要的方法之一，就如同我們引入新冠病毒特效藥一樣。”
參考文獻：
1.Vaccine effectiveness of two and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong，https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.22.22272769v1.full-text
2.Pseudotyped SARS-CoV-2 Omicron variant exhibits significant escape from neutralization induced by a third booster dose of vaccination，https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.17.21267961v1
3.新加坡首次公布疫苗防重癥數據，科興顯著低于輝瑞或莫德納，https://www.shicheng.news/v/WWaNg
4.Neutralizing antibodies against the SARS-CoV-2 Delta and Omicron variants following heterologous CoronaVac plus BNT162b2 booster vaccination，https://www.nature.com/articles/s41591-022-01705-6
5.港大醫學院簡報2019新型冠狀病毒病第五波疫情發展模擬模型，https://sph.hku.hk/zh-HK/News-And-Events/Press-Releases/2022/TBC
6.清華藥學院院長認為國產滅活疫苗需要更新，https://www.caixin.com/2022-03-22/101859465.html
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本
癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網