【張博士觀點】

• 免疫聯合化療已經作為晚期一線無驅動基因突變非小細胞肺癌的標準治療，尤其是對于PD-L1表達陰性的患者，免疫檢查點抑制劑單藥無法達到預期的患者獲益。
• 越來越多的免疫檢查點抑制劑的研發上市，勢必需要找到更加精準的優勢人群，來使患者的得到最大的生存獲益。
• CHOICE-01研究：特瑞普利單抗聯合化療一線治療驅動基因陰性晚期NSCLC（鱗癌+非鱗癌）中期結果顯示特瑞普利單抗聯合化療可以顯著改善無EGFR/ALK突變的晚期NSCLC的PFS和OS，伴有SMARCA4或KEAP1缺陷的患者獲益會更多。

CHOICE-01研究是一項評估特瑞普利單抗聯合/不聯合標準化療用于晚期一線驅動基因陰性鱗狀及非鱗狀NSCLC療效和安全性的多中心Ⅲ期臨床研究。該研究于本月入選2022年“ASCO Monthly Plenary Series（March）”。本次大會對于研究的最終PFS、中期OS以及全外顯子組測序(WES)探索進行更新。

研究結果概述 (本次分析數據截至2021年10月31日)

（1）最終PFS：據研究者評估，ITT人群中，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組PFS顯著改善（mPFS：8.4個月vs. 5.6個月），疾病進展或死亡風險降低51% [風險比（HR）=0.49，95%置信區間（CI）：0.39~0.61，P＜0.0001，1年PFS率（36.7% vs. 17.2%）。所有關鍵亞組[包括組織學類型、PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷（TMB）等]，特瑞普利單抗組的PFS均顯著獲益。

（2）更新OS：ITT人群中，特瑞普利單抗組較安慰劑組的OS顯著延長[mOS：尚未達到（NE）vs. 17.1個月，HR=0.69, 95%CI：0.52~0.92, P=0.0099]，死亡風險降低31%，2年OS率分別為51.2%和33.9%。在安慰劑聯合化療組患者交叉至特瑞普利單抗治療比例較高的情況下，仍在ITT人群中觀察到了特瑞普利單抗聯合化療組的OS改善。

安全性結果

沒有觀察到新的安全信號。特瑞普利單抗聯合化療組和安慰劑聯合化療組間≥3級不良事件（AE）發生率相似 (78.6% vs 82.1%) 。

特瑞普利單抗組療效預測生物標志物分析

（1）部分基因變異與療效相關：基于WES結果分析發現，一些已知的致癌基因和抑癌基因變異與患者的PFS和OS獲益顯著相關，如RB1、SMARCA4、FLT1、KEAP1和STK11等。研究顯示，SMARCA4或KEAP1缺陷的患者，可從聯合治療中有更好地PFS獲益，而RB1突變患者PFS結果則相對更差。

（2）特定通路變異與療效相關：通路富集分析發現，FA（黏著斑）-PI3k-Akt信號通路基因在PFS和OS分析中均富集。FA-PI3k-Akt信號通路變異與特瑞普利單抗聯合治療更優的PFS和OS均相關（P=0.0003，0.006）；IL-7、SWI/SNF信號通路變異均與更優的PFS相關（P=0.0003，＜0.0001）

研究結論：

與單獨化療相比，特瑞普利單抗聯合化療可以顯著改善無EGFR/ALK突變的晚期NSCLC的PFS和OS。

治療效果與PD-L1表達狀態無關。在特瑞普利單抗聯合化療組中，高水平TMB與更長的PFS顯著相關。FA-PI3K-Akt通路突變的患者接受特瑞普利單抗聯合化療方案可獲得顯著更長的PFS和OS。

思考 未來研究方向

1. 聯合化療的優化：是否可以選用更安全的聯合化療方案，甚至是去化療，來降低治療帶來的毒性，提高患者的生活質量。

2. 聯合治療的優化：如雙免疫檢查點藥物、聯合抗血管生成靶向藥物、聯合放療，整合多種治療手段的綜合治療是腫瘤治療的發展方向。

3. 更合適的評價標準：研究發現，免疫治療的療效存在滯后性以及假性進展的存在，同時有也可能存在超進展。依據RECIST評價標準來評估免疫治療的療效可能存在偏倚。

4. 更多生物標注物的探索： 如何篩選合適的治療人群，找到有效的預測指標。在不同的聯合模式下，還需要找到更具有預測價值的指標。

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