從后線到一線，免疫治療正逐漸改寫廣泛期小細胞肺癌患者的生存

*僅供醫學專業人士閱讀參考

免疫治療如何改善小細胞肺癌生存難題？一文解惑！

隨著免疫治療在非小細胞肺癌（NSCLC）領域遍地開花，小細胞肺癌（SCLC）也逐步邁入免疫時代。近年來，從后線到維持治療再到目前的一線治療，免疫治療不斷革新著SCLC的治療格局。

廣泛期SCLC（ES-SCLC）始終面臨著2年生存率不足5%的“魔咒”^[1]，同時SCLC作為肺癌惡性程度最高的一種，在疾病發展軌跡中承受著更為嚴重的癥狀負擔，并可能會對身體、認知、情感和社會功能產生實質性影響，因此亟需有效且能保障生活質量的治療手段。“醫學界”誠邀達拉特旗人民醫院秦瓊教授對SCLC免疫治療進展以及發展前景進行深度剖析。

01

不斷推進，免疫治療改寫

SCLC治療格局

1999年LANCET發表文章首次揭示了機體免疫情況與SCLC患者生存之間的關系——自身免疫反應可抑制腫瘤生長^[2]，近年來的研究不斷揭示了其潛在作用機制^[3]：

• SCLC具有較高腫瘤突變負荷（TMB）：吸煙、體細胞突變、腫瘤特異性新抗原；

• SCLC具有高免疫源性：神經系統副瘤綜合征（NPS）與免疫系統強相關性，發生NPS預后好；

• SCLC預后與免疫細胞有關：巨噬細胞、TILs、Treg、MDSC影響預后生存。

從SCLC二線治療及以上的探索開始，研究者近年來步步推進免疫治療聯合化療的應用時機，直至目前的一線治療以及局限期鞏固治療。但遺憾的是，雖然PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑同為免疫檢查點抑制劑，但截至目前僅有兩個PD-L1抑制劑阿替利珠單抗以及度伐利尤單抗獲批SCLC適應癥：

• SCLC后線及維持免疫治療方面，2016年發布的納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的CheckMate-032研究OS結果為陰性；2020年發布的納武利尤單抗±伊匹木單抗維持治療的CheckMate-451研究OS未達到預期終點；KEYNOTE-028以及KEYNOTE-158研究結果則提示帕博利珠單抗三線治療OS獲益有限。

• SCLC一線治療臨床研究中，2019年發布的帕博利珠單抗KEYNOTE-604研究未達到研究終點，2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上發布的納武利尤單抗EA5161研究OS也為陰性結果。

• 與PD-1抑制劑在SCLC治療領域遇到的“挫折”不同，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗的IMpower133研究和度伐利尤單抗的CASPIAN研究OS結果均顯示出顯著的統計學差異，意味著患者能夠從中獲益并延長生存期。

因此，2019年3月18日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準阿替利珠單抗治療SCLC，2020年3月30日，FDA批準度伐利尤單抗聯合化療（依托泊苷加卡鉑或順鉑）用于ES-SCLC成人患者的一線治療適應癥。至此，SCLC一線免疫治療正式拉開序幕。

02

從研究設計上看SCLC

一線治療研究有何不同？

IMpower133研究^[4]是一項隨機、雙盲、多中心III期臨床研究，入組條件為未經過系統治療患者，并允許納入接受治療后無癥狀腦轉移患者。最終IMpower133研究納入403例初治的ES-SCLC患者，一組先進行4個周期阿替利珠單抗+依托泊苷+順鉑（EP）方案誘導，然后序貫阿替利珠單抗維持治療；另外一組EP+安慰劑治療，序貫安慰劑維持治療。研究的主要終點為總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）。

CASPIAN研究同為一線治療研究，但研究設計有所不同。CASPIAN研究中化療方案允許選擇卡鉑或順鉑，且將不同的鉑類化療藥物選擇作為預先設計的分層因素。對照組允許最多使用6個周期EP方案，比較符合臨床實踐；在試驗組，允許最多聯合4個周期化療，主要考慮到化療聯合免疫的毒性管理方面的循證醫學的數據偏少。

目前指南推薦4-6個周期EP方案作為標準療法，在臨床實踐中，由于SCLC對化療敏感，因此如果患者可耐受化療，臨床醫生則會考慮6個周期化療，因此CASPIAN研究中對照組中有57%的患者接受了6個周期的化療。

PCI在ES-SCLC中的應用仍存在爭議，但目前指南推薦對于獲得完全緩解（CR）/部分緩解（PR）的部分患者可考慮使用PCI。在CASPIAN試驗中，僅對照組允許選擇PCI，而IMpower133研究則允許兩組在維持治療階段進行PCI。

03

IMpower133研究表現如何？

IMpower133最終研究結果顯示：與標準治療相比，阿替利珠單抗+EP延長了中位OS（12.3月 vs 10.3月，HR=0.70，95%CI 0.54-0.91，P=0.007）和中位PFS（5.2月 vs 4.3月，HR=0.77，95%CI 0.62-0.96，P=0.02），疾病進展風險降低 23%，且兩組患者3/4級不良事件（AE）的發生率相似。

基于IMpower133研究的突破性成果，2020年2月，阿替利珠單抗聯合化療在中國獲批用于ES-SCLC的一線治療，中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌指南也已經將該方案作為ES-SCLC的初始治療Ⅰ級推薦^[8]。

04

CASPIAN研究表現如何？

CASPIAN研究療效結果顯示，數據截止到2021年3月27日，中位隨訪時間為39.4個月，成熟度為86%。與EP組相比，度伐利尤單抗+EP組持續顯示出OS顯著改善：HR為0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤單抗+EP組與EP組的中位OS為12.9個月 vs 10.5個月；2年OS率為22.9% vs 13.9%；3年OS率為17.6% vs 5.8%，顯示出免疫治療的“長拖尾效應”，與EP組相比，長期OS獲益優勢明顯^[4]。

不僅如此，CASPIAN研究在中國共28個研究中心入組了123例未經治療的ES-SCLC患者，結果表明，中國隊列與全球數據有一致的獲益趨勢，中位OS長達14.4個月，成為目前唯一^*證實在中國SCLC人群中有獲益的PD-L1抑制劑^[5]。

此外，CASPIAN研究還展現出了以下獲益特點：

• 全亞組獲益：亞裔人群亞組、腦轉移亞組、肝轉移亞組等均呈現出與總體人群的一致獲益趨勢。同時在探索性亞組分析中顯示，PFS超過12個月的患者，24個月的OS率達到了77%。

• 短期&長期獲益均提升：度伐利尤單抗聯合化療組和化療組的ORR分別為67.9%和58.0%，緩解率提升了10.3%；度伐利尤單抗聯合化療組的患者12個月持續緩解（DoR）率為23.2%，EP組僅為7.3%。

• 腦轉移患者的療效良好：腦轉移亞組患者中，與化療組相比，度伐利尤單抗+化療組顯著改善ES-SCLC腦轉移患者的OS（12.0個月 vs 8.8個月，HR：0.69）。且試驗組患者均未接受PCI治療，而對照組單純化療組的患者則選擇性地接受了PCI治療。

• 同時保障生存時間和生存質量：度伐利尤單抗聯合EP組較EP組在食欲減退改善方面有統計學顯著差異，這可能反映了度伐利尤單抗在改善療效的同時，沒有明顯增加毒性。而在EP中加入度伐利尤單抗后至首次惡化時間（TTD）延長，可能反映了在該治療組中觀察到的更長的OS、PFS和反應持續時間。

基于CASPIAN研究的顯著獲益，2021年7月14日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準PD-L1抑制劑度伐利尤單抗與依托泊苷+卡鉑或順鉑聯用一線治療ES-SCLC成人患者的新適應癥上市^[6]，并作為1A類證據納入CSCO診療指南ES-SCLC初始治療推薦^[8]。

IMpower133研究和CASPIAN研究兩項III期研究重新定義了ES-SCLC的一線治療，期待以PD-L1抑制劑為基礎的免疫治療在廣泛期小細胞肺癌中大有可為，開創新的天地和新的里程碑。

專家點評

Q

醫學界：您認為目前中國SCLC的治療還存在哪些亟待解決的問題？還有哪些未被滿足的臨床需求？

秦瓊教授：由于SCLC本身的高度惡性以及70%的患者被發現已經是Ⅳ期即失去手術根治的機會，近30年來SCLC治療進展并沒有巨大突破。從治療手段上來看，SCLC也較非小細胞肺癌（NSCLC）匱乏——化療與放療仍是SCLC的主要治療手段。免疫治療問世以來，許多PD-1抑制劑也在SCLC治療中進行了相關探索，但遺憾的是紛紛折戟。

IMpower133研究以及CASPIAN兩項III期研究重新定義了ES-SCLC的一線治療，ES-SCLC患者的OS首次出現了顯著提升，并且由于免疫治療的“長拖尾效應”其遠期獲益更是備受期待。

Q

醫學界：基于CASPIAN研究的顯著獲益，目前中國度伐利尤單抗的適應癥已經獲批，您認為該研究能夠如何改變中國SCLC治療的實踐？中國SCLC患者能夠如何從中獲益？

秦瓊教授：PD-L1抑制劑的相關研究展現出的顯著獲益可能已經改變了SCLC的治療格局，CASPIAN研究的干預措施中化療方案的選擇按照指南推薦，依托泊苷聯合順鉑或者卡鉑均可，化療組允許患者最多接受6周期化療，并可根據研究者決定選擇性接受預防性腦照射(PCI)治療，患者一旦從免疫治療聯合化療中獲益，降低復發風險、延長生存期更是指日可待。

2021年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上更新了CAPIAN研究的OS結果，結果顯示：與EP組相比，度伐利尤單抗+EP組持續顯示出OS顯著改善：HR為0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤單抗+EP組與EP組的中位OS為12.9個月 vs 10.5個月；2年OS率為22.9% vs 13.9%；3年OS率為17.6% vs 5.8%。

中國人群的數據展現了喜人的獲益——中國隊列與全球數據有一致的獲益趨勢，中位OS長達14.4個月，全球數據中PFS≥12月的患者，存活2年及以上的比例高達77%，意味著SCLC患者能夠得到長期獲益。

基于CASPIAN研究，包括美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）小細胞肺癌指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南2021版等國內外權威指南均推薦度伐利尤單抗聯合化療作為ES-SCLC一線治療方案。我個人認為，中國人群能從度伐利尤單抗聯合化療中獲益，為中國SCLC患者帶來了無限希望。

Q

醫學界：您認為免疫治療未來在SCLC中的發展前景如何？

秦瓊教授：SCLC進入免疫治療時代后，為協同強化免疫治療療效，一系列聯合治療方案正處于臨床探索階段，以PD-L1抑制劑為基礎的免疫聯合方案或是未來的治療趨勢。免疫聯合放療（RT）——免疫治療可以增強RT的遠隔效應，而RT可以增強免疫治療的效果，起到協同作用。

其次，PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物的聯合應用前景也同樣令人期待，抗血管生成藥物能夠改善腫瘤微環境，已經在肝癌以及其它實體瘤展現了初步的治療前景。除此之外，免疫聯合PARP抑制劑也存在一定治療潛力——PARP是SCLC的潛在治療靶點，PARP抑制劑可增強免疫應答。

相信隨著不同藥物的強強聯合，SCLC患者的治療療效和生存現狀能夠得到進一步提升，我也希望PD-L1抑制劑能夠在SCLC中的應用范圍越來越廣，惠及更多中國SCLC患者。

專家簡介

秦瓊 教授

達拉特旗人民醫院腫瘤中心主任、主任醫師

中國抗癌協會康復委員會副主任委員

中國康復專業委員會肝膽胰分會委員

中國研究型醫院精準醫學與腫瘤MDT專業委員會委員

北京腫瘤防治研究會免疫專業副主任委員

內蒙古抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員

鄂爾多斯市醫師協會腫瘤分會副主任委員

內蒙古抗癌協會消化道專業、肺癌專業、免疫專業常委

鄂爾多斯市醫學會血液專業委員會副主任委員

海峽兩岸醫藥衛生協會腫瘤防治專家委員會委員

北京腫瘤防治學會肺癌分會常委

從事腫瘤內科、微創介入治療

*截至2022年3月31日

參考文獻：

[1]Lally BE, et al. Oncologist. 2007 Sep;12(9):1096-104.

[2]Maddison P, et al. Lancet. 1999 Jan 9;353(9147):117-8.

[3]Calles A, et al. Clin Transl Oncol. 2019,21(8):961-976.

[4]Liu SV, et al. J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630

[5]Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020.

[6]PazAres1 L, Chen Y, Reinmuth N, et al.Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61.

[7]https://mp.weixin.qq.com/s/8eiE_5-f_1R658cuhw_z5Q

[8]CSCO小細胞肺癌診療指南 2021版.

審批號：CN-91314 Expiration Date：2023-6-24

本文的采訪/撰稿/發布由阿斯利康提供支持，僅供醫療衛生專業人士參考

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