2022年歐洲肺癌大會（ELCC）于當地時間3月30日至4月2日召開，多項由中國專家領銜的研究入選了本次盛會。小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中較不常見的病理分型，其預后一般較差。目前NCCN指南對廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的推薦治療為鉑類聯合依托泊苷（EP）方案。
近年來，隨著免疫治療的大熱，探索免疫治療在SCLC中應用的研究得到了越來越多的關注，例如CASPIAN研究和CANTABRICO研究等。本次會議中，CANTABRICO研究公布了免疫治療聯合EP方案的安全性和療效分析結果，CASPIAN研究公布了長期存活患者的臨床和分子特征，醫脈通編輯整理如下。
CANTABRICO研究公布度伐利尤單抗聯合EP方案的一線治療結果
大多數SCLC患者確診時已發展到廣泛期，ES-SCLC患者通常預后不佳。之前的CASPIAN試驗顯示，與對照組患者相比，度伐利尤單抗聯合EP方案作為一線治療可顯著改善ES-SCLC患者的總生存期（OS）。本研究（CANTABRICO，NCT04712903）將評估真實世界中ES-SCLC群體應用度伐利尤單抗聯合鉑類+依托泊苷（EP）方案的安全性和有效性。
這是一項IIIb期單臂多中心研究，共納入101例年齡≥18歲、既往未接受治療、ECOG PS為0-2且至少有一個可測量病變的ES-SCLC患者。所有患者均接受4-6周期的度伐利尤單抗聯合EP一線治療（度伐利尤單抗1500 mg，d1；順鉑或卡鉑，d1；依托泊苷，d1-3；q3w），此后每4周接受一次度伐利尤單抗治療直至疾病進展（PD）或毒性不可耐受。研究的主要終點是安全性，次要終點包括客觀緩解率（ORR）等，詳細設計如圖1所示。
患者中位年齡為65歲，67%的患者為男性，94%的患者為ECOG 0-1，33%的患者存在肝轉移，11%的患者存在腦轉移。2022年2月28日數據截止時，22例患者仍接受度伐利尤單抗治療。84%的患者完成≥4個周期的化療，40%的患者完成≥5個周期的化療，33%的患者完成了6個周期的化療，度伐利尤單抗的中位治療周期數為8。
患者ORR為52%，4例患者達到完全緩解，48例患者達到部分緩解，另有33例患者為疾病穩定，臨床獲益率為84%。研究者將該研究的疾病緩解情況與CASPAIN做了對比，兩項研究的臨床獲益率接近，其他對比情況如表1所示。
表1 患者疾病緩解情況及與CASPAIN研究的對比
所有患者共發生63例3-4級不良事件，7例5級不良事件；所有患者共發生21例免疫相關不良事件，其中6例3-5級免疫相關不良事件。10例患者因不良反應導致依托泊苷治療中斷，2例患者因不良反應導致鉑類治療中斷，89例患者因不良事件導致度伐利尤單抗治療延期，8例患者因不良事件中斷度伐利尤單抗治療，共4例患者死亡。
本研究表明，EP化療周期數的增加未產生不利影響，因為超過40%的患者可耐受4個周期以上的化療，32%的患者可耐受6個周期的化療。在第5周期后僅有1例患者因毒性而停止化療，導致化療劑量調整的最常見不良事件是化療引起的血液學毒性。本研究的臨床獲益情況與CASPAIN試驗相似。
III期研究CASPIAN試驗顯示，與EP化療相比，一線應用度伐利尤單抗聯合EP化療可顯著改善患者OS，且在中位隨訪>3年后這一獲益依然持續（HR 0.71；95%CI 0.60~0.86，nominal p=0.0003）。在此，研究者公布了CASPIAN試驗中長期存活患者的臨床和分子特征。
805例ES-SCLC患者按1:1:1的比例隨機接受度伐利尤單抗+EP、度伐利尤單抗+Tremelimumab+EP或EP治療。研究者在事后分析中評估了長期存活的患者（LTS；n＝94）的臨床特征，長期存活的患者被定義為在2021年3月22日數據截止后（中位隨訪時間為39.4個月）仍然存活的患者。以OS是否≥18個月為界線，研究者在生物標志物可評估人群（BEPs）中評估了患者的PD-L1表達和組織腫瘤突變負荷（tTMB）情況。
在度伐利尤單抗+EP、度伐利尤單抗+Tremelimumab+EP和EP組中分別有44例（16%）、37例（14%）和13例（5%）LTS患者。在基線特征方面，與所有接受治療的患者（ITT）相比，LTS患者腦/肝轉移發生率較低（表2）。與ITT患者相比，LTS患者的免疫治療+EP方案中位治療劑量更高，且接受≥4個周期EP化療的人數比例也更高。在數據截止時，46例LTS患者仍接受度伐利尤單抗治療。
在度伐利尤單抗+EP治療組中，LTS患者的ORR為89%，ITT患者則為79%；LTS患者的24個月PFS高達65%，ITT患者則為11%。在度伐利尤單抗+Tremelimumab+EP治療組中，LTS患者的ORR為92%，ITT患者則為74%；LTS患者的24個月PFS高達67%，ITT患者則為12%。LTS患者與ITT患者的嚴重不良事件發生率接近（表2）。僅在度伐利尤單抗+Tremelimumab+EP組中，OS≥18個月的LTS人群其PD-L1≥1%的患者比例高于OS＜18個月的ITT人群，其他兩組均無顯著差異（表2）。
度伐利尤單抗+EP組的LTS患者數是EP組的3倍以上。盡管一些LTS患者在基線檢查時有腦/肝轉移，但與ITT患者相比，LTS患者更可能具有良好的預后特征。值得注意的是，與ITT患者相比，大多數LTS患者完成了EP治療，且在免疫治療+EP組中，LTS患者總體治療劑量顯著增加，這些患者也實現了更高的ORR和更長的PFS。未發現基于嚴重不良事件的累積毒性存在。
1. D. Isla, E. Arriola, M.R. Garcia Campelo, et al. Phase IIIb study of durvalumab plus platinumeetoposide in first-line treatment of extensive-stage small cell lung cancer (CANTABRICO): Treatment patterns of chemotherapy combination phase with durvalumab. ELCC 2022 142P.
2. N. Reinmuth, J.W. Goldman, M.C. Garassino, et al. Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + platinum-etoposide(EP) in 1L extensive-stage (ES) SCLC: Characteristics of longterm survivors in the CASPIAN study. ELCC 2022 141O.
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