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賽沃替尼是唯一中國獲批MET14號外顯子跳躍突變適應癥的MET-TKI。
2022年歐洲肺癌大會（ELCC）于3月30日至4月2日在線上召開。由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授領銜的賽沃替尼用于MET14號外顯子跳躍突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的II期臨床研究成功入選2022 ELCC口頭報告，在會上首次公布了最終總生存期（OS）結果。
研究顯示，賽沃替尼使MET14號外顯子跳躍突變總人群的中位總生存期（mOS）達到了12.5個月，且安全性可控，并在肺肉瘤樣癌（PSC）、經治、腦轉移等亞組中均顯示出了顯著的生存獲益[1]。
賽沃替尼多次亮相國際舞臺，帶來MET靶向治療全新選擇
賽沃替尼II期臨床研究[2]由陸舜教授牽頭，在全國32家醫院開展。研究共納入70例局部晚期或轉移性MET14號外顯子跳躍突變陽性，組織學類型為PSC或其他NSCLC亞型的患者。患者此前接受過至少一輪系統治療（或不耐受），且出現病情進展或不能耐受治療毒性，接受賽沃替尼（體重≥50kg劑量為600mg，體重＜50kg劑量為400mg）治療，每日一次，21天為一個周期，治療至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
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賽沃替尼研究設計
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賽沃替尼研究人群基線特征
憑借II期臨床研究中取得的積極結果，賽沃替尼之前已多次登上國際舞臺，包括2019年美國癌癥研究協會（AACR）年會、2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，并且研究全文發表于國際權威學術期刊《柳葉刀·呼吸醫學》。2021年，賽沃替尼獲批用于MET14號外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC，成為我國首個且目前唯一獲批上市的MET抑制劑。2021版中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC指南[3]對賽沃替尼給予了II級推薦。
2022 ELCC：最終OS及亞組分析結果亮相，賽沃替尼療效確切且攻克難治
在2022 ELCC上，陸舜教授口頭報告了賽沃替尼臨床研究的最新OS數據和亞組分析結果[1]。
研究顯示，在全分析集（FAS）中，研究者評估的中位無進展生存期（mPFS）為6.9個月，12個月和15個月PFS率分別為31%和25%；mOS為12.5個月，18個月和24個月OS率分別為42%和31%；并且賽沃替尼起效迅速，中位起效時間為1.4個月。
該研究納入了高比例的預后極差的高齡（≥75歲：23%）、PSC（36%）、腦轉移（21%）和既往經治（60%）的患者，最終仍取得12.5個月的mOS，是非常難得的。作為目前首個報道OS數據的MET-TKI，賽沃替尼生存獲益明顯。
PSC和其他NSCLC人群mOS為10.6、17.3個月，為不同亞型患者帶來突破
研究顯示，PSC亞組的mPFS為5.5個月，mOS為10.6個月；客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為90%，腫瘤應答明顯，呈現出了一致的獲益趨勢。
賽沃替尼是目前唯一有PSC人群數據的MET抑制劑。參考以往晚期PSC在接受一線化療后約2個月的mPFS和4-8個月的mOS[4-7]，賽沃替尼的PFS和OS獲益明顯，為PSC患者的治療帶來了突破。
同時，雖然該研究中其他NSCLC亞組腦轉移比例高、后線患者多，但mPFS仍達到7.0個月，mOS達到17.3個月。
經治亞組mOS為19.4個月，不同線數均有明顯獲益
經治亞組的mPFS為6.9個月，mOS為19.4個月；并且在經治人群的ORR為目前最高，達52.6%。該研究證實了賽沃替尼治療在經治人群中的長期生存獲益，使后線治療也有了保障。
初治亞組的mPFS為6.9個月，mOS為10.9個月。與經治亞組相比，初治亞組中患者的中位年齡更高（67.7歲vs 74.5歲），≥75歲的患者比例更高（10% vs 43%），PSC的患者比例也更高（29% vs 46%），而這些患者的預后往往更差。因此，對于該研究中初治人群的mOS應謹慎解讀，并不能代表賽沃替尼用于初治NSCLC患者的獲益較小。
腦轉移亞組mOS為17.7個月，證實賽沃替尼強入腦的硬實力
數據顯示，腦轉移亞組的mPFS為7.0個月，mOS為17.7個月；并且賽沃替尼擁有目前最佳的腦轉移人群腫瘤應答：ORR為64.3%，DCR為100%。
由于賽沃替尼不是P-糖蛋白（P-gp）的底物，理論上不易被血腦屏障外排泵排出，能夠維持腦內的藥物濃度，這為賽沃替尼用于臨床腦轉移患者奠定了理論基礎。該研究表明，賽沃替尼具有足夠的腦穿透能力，也是目前唯一觀察到腦轉移人群OS數據的MET抑制劑。賽沃替尼為這一預后差且治療選擇稀少的亞組患者提供了一種治療選擇[2]。
此外，無腦轉移亞組的mPFS為6.2個月，mOS為10.9個月。在無腦轉移亞組中，PSC患者的比例為42%，是腦轉移亞組（13%）的3倍多。而且無腦轉移亞組身體狀況不佳的患者比例也更高。這可能是該亞組人群mOS相對較短的原因。
隨著隨訪時間的延長和暴露的增加，賽沃替尼治療的安全性良好，不良事件（AE）的發生率與之前報道的數據相似，并且各亞組之間一致。其中，32例（45.7%）患者報告了≥3級的治療相關AE，最常見的是天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）升高（12.9%）、丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）升高（10.0%）和外周水腫（8.6%），未見間質性肺病以及新的AE信號。
陸舜教授表示，賽沃替尼的研發之路非常艱辛，在國內眾多同行的支持下，最終突破才重重障礙，成功上市。目前，賽沃替尼是唯一中國獲批MET14號外顯子跳躍突變適應癥，唯一100%中國人群療效確證且突破難治，唯一獲得指南推薦的中國自主研發的MET-TKI，也是唯一中國市場可及的高選擇性MET-TKI。自上市半年多來，賽沃替尼在臨床上得到了廣泛的應用，并展示出令人驚艷的療效。即使在90歲高齡以及肝移植的難治患者中，也同樣療效出色且安全性良好。
賽沃替尼II期注冊研究100%納入中國患者人群，此次OS結果亮相2022 ELCC，再次證實了賽沃替尼在總體NSCLC人群以及難治的PSC、經治及腦轉移患者中的長期生存優勢和良好的安全性，將進一步增強中國醫生和患者臨床使用賽沃替尼治療的信心，同時也體現了國際上對中國學者科研能力的認可。希望賽沃替尼能夠盡快納入醫保，惠及中國少見靶點突變肺癌患者。
目前除了MET14號外顯子跳躍突變外，賽沃替尼正在探索用于MET擴增、MET過表達、MET融合等更多MET異常類型。期待研究結果的出爐，為更多患者帶來長期生存的希望和曙光。
主任醫師，博士生導師，二級教授 ，國家衛生健康突出貢獻中青年專家，上海市領軍人才，上海市優秀學術帶頭人，國家重點專項首席專家，享受國務院特殊津貼
上海交通大學附屬胸科醫院，上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事 ，希斯科基金會副理事長
國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主編，The Oncologist雜志編委
作為負責人主持科技部國家慢病重點專項，國際合作課題；國家新藥創新重大專項，863重大課題子課題2項；國家自然基金重點項目和面上項目
中國抗癌協會科技獎一等獎；上海市醫學科技獎一等獎；華夏醫學科技獎二等獎；上海市科技進步一等獎；上海交通大學校長獎; 2018年獲得仁心醫者·上海市杰出專科醫師提名獎，2021獲“藥明康德生命化學研究獎”
[1].Lu S et al. (2022) Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. Oral presentation at the 2022 European Lung Cancer Conference, Prague, The Czech Republic.
[2].Lu S, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021 Jun 21:S2213-2600(21)00084-9. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00084-9.
[3].中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2021版.
[4].Bae HM, et al.“Palliative chemotherapy for pulmonary pleomorphic carcinoma”Lung Cancer. 2007 Oct;58(1):112-5.
[5].Hong, J. Y. , et al. \”Palliative chemotherapy for non-transitional cell carcinomas of the urothelial tract.\” Medical Oncology (2009).
[6].Vieira T, Girard N, Ung M, et al. Efficacy of first-line chemotherapy in patients with advanced lung sarcomatoid carcinoma. J Thorac Oncol 2013; 8: 1574–77.
[7].Ung, M. , et al. \”Characteristics and Clinical Outcomes of Sarcomatoid Carcinoma of the Lung.\” Clinical Lung Cancer (2016):391-397.
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