癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網根據世界衛生組織最新發布的全球癌癥統計數據顯示，2020年原發性肝癌居全球惡性腫瘤發生排行榜第6位，年新發接近91萬例，病死率高居第3位，約每年83萬例; 我國2020年原發性肝癌新增與死亡病例分別為41萬例和39.1萬例，分別占全球病例的45.3%與47.1%[1]，承擔著全球幾乎過半的肝癌負擔。
目前，我國HCC患者總體生存期為23個月，5年生存率不足14.1%[2-3]，研究[4]顯示，在巴塞羅那肝癌臨床分期(BCLC)0期與A期即被發現確診的肝癌患者，其5年生存率可高達86.2%，提示肝癌患者的5年生存率及預后與癌癥早期診斷率相關，但目前，我國大陸地區肝癌早期診斷率不足30%。因此，亟待優化落實針對我國大陸地區慢性肝病人群的肝癌風險分層篩查及隨訪管理手段。
日本已率先在全國范圍內開展肝癌篩查工作，資料顯示，在初篩階段，BCLC 0期、A期肝癌診斷率即可達到60%~65%，遠遠超過10%~30%的國際平均水平[5]，相對應的肝癌5年生存率達到44.1%[6]，同樣遠高于肝癌5年生存率為11%~15%的西方發達國家[7]。
有報告[6]指出，日本的肝癌防治效果處于世界領先地位得益于在全國開展有序的肝癌篩查。一項納入47項研究、15 158例患者的薈萃分析[8]顯示，肝癌篩查與提升早期診斷率、治愈率及延長總體生存時間有關。
由此可見，在慢性肝病人群中篩選出肝癌高危人群并定期監測隨訪，是提高我國肝癌早診率經濟有效的方法。通過個性化的肝癌篩查，力爭整體前移肝癌診療過程，有望對我國慢性肝病患者實現精準的個性化管理，最終提升我國肝癌早診率，降低肝癌相關病死率。
因此，如何定義肝癌高危人群、探索研究更有效的肝癌早診預警以及如何確立精準的篩查流程，對于我國的肝癌防治事業尤為重要。
原發性肝癌的3種主要不同病理學類型包括肝細胞癌(HCC)、肝內膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型，在我國HCC占85%~90%[9]，因此本文探討的肝癌僅指HCC。1我國肝癌高危人群界定
對于肝癌高危人群的定義，總結我國不同指南[2, 10]，HBV/HCV感染所致的慢性肝炎位居肝癌發病首要高危因素; 酗酒導致的酒精性肝病被列為肝癌高危因素第2位; 由于目前我國肥胖和代謝綜合征患病率增長迅速，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率已超過歐美發達國家，并已成為我國肝病和代謝領域的新挑戰，也是肝癌高危因素之一[11]。
其他肝癌高危因素還包括長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等。
值得注意的是，在上述眾多肝癌發病危險因素中，由各種慢性肝病所導致的肝硬化最為突出。85%~95%的肝癌患者具有肝硬化背景[12]。在我國，因慢性HBV感染致肝硬化占86%之多[13]。
目前，我國肝硬化患者約700萬例[14]，該人群年肝癌發生率為1%~8%[15]。雖然臨床已推廣抗病毒治療規范化，但即使在接受抗病毒治療的HBV相關肝硬化患者中，其肝癌年發病率仍可達2.5%[16]。
最新數據[15]顯示，在我國2020年新增的41萬例肝癌患者中，男性患者占比74%(30.3萬例)，年齡標化后發病率分別為男性27.6/10萬、女性9.0/10萬。一項納入14個國家18 031例肝癌患者的HCC-BRIDGE研究[2]顯示，我國肝癌平均發病年齡為52歲; 另一項納入2016年—2018年14 891例肝癌患者研究顯示，我國肝癌患者在不同年齡段的發病比例呈現“一峰兩谷”的曲線分布，≤39歲、40~49歲、50~59歲、60~69歲和≥70歲患者比例依次為2.89%、14.59%、29.47%、35.26%和17.79%[17]。
結合上述我國肝癌發病高危因素和流行病學特點，可以確定肝癌發病的高危人群，即需要接受規范肝癌篩查的目標人群為: 具有慢性肝病和/或有肝癌家族遺傳史者，尤其是40~75歲因慢性HBV感染導致肝硬化的男性患者。2肝癌早期篩查手段
2.1 肝癌風險評分
對肝癌風險人群進行風險評分繼而分層管理，是實現早期預警的第一步，可有效提升早期肝癌診斷率和成本效益[18]。目前，國內外已有多種肝癌風險評分模型在臨床推廣應用。
多倫多肝癌風險指數(THRI)[19]側重肝硬化因素，在模型中納入了年齡、性別、肝硬化病因以及血小板計數這4項變量，低危組(＜120分)、中危組(120~240分)和高危組(＞240分)對應的5年肝癌累計發病率分別為1.2%、4.4%和15.4%。該模型可在肝癌高危風險的肝硬化人群中，進一步分層富集區分出極高危人群。
THRI模型的效能也在我國一項隊列研究[20]中得到驗證，AUC達到0.707。以HBV感染為背景的肝癌危險分層模型，主要包括我國臺灣學者構建的REACH-B模型、啟東地區學者構建的AGED模型以及歐洲的PAGE-B、SAGE-B模型。
REACH-B模型[21]納入性別、年齡、ALT、HBeAg狀態和HBV DNA水平5個參數，總計17分，低危組(0分)和高危組(17分)所對應的5年肝癌發生率分別為0和47.7%。AGED模型[22]與REACH-B模型的區別在于未納入ALT一項，其高危組(10~12分)與中危組(5~9分)20年內肝癌發生風險相較于低危組(0~4分)分別增加了20.3倍與4.67倍，且預測5年肝癌發生風險的AUC達到0.74。
基于歐洲9個前瞻性隊列1815例慢性乙型肝炎患者(已接受口服恩替卡韋或替諾福韋抗病毒治療5年)構建的PAGE-B模型[23]，側重用于評估接收抗病毒治療的HBV感染者發生肝癌的風險。
PAGE-B評分將患者分為低危(0~9分)、中危(10~17分) 和高危(18~25分)3組，經過驗證，5年肝癌累積發生率分別為0、3%~4%和16%~17%。PAGE-B模型在韓國隊列[24]中，預測5年肝癌發生風險的AUC達到0.77。
上述模型均可實現對肝癌發病風險的分層及有效預測，但均需要基于特定疾病或狀態背景，如患者需處于肝硬化階段、有明確的病毒性肝炎病史及嚴格的抗病毒治療年限等，不利于在真實世界中進一步擴大應用，難以對跨區域的慢性肝病患者開展統一監測與分層管理。
針對這一問題，南方醫科大學南方醫院團隊[25]依托國際合作網絡，納入總計17 374例患者，基于多個長期隨訪的前瞻性隊列，創建并驗證了一個可適用于各種肝病病因(乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝等)、各種族(亞洲人群、西方人群等)的肝癌發生風險預測模型——aMAP評分。
該模型共納入5項簡易指標，即年齡、性別、血小板、白蛋白及總膽紅素計數。aMAP評分將患者的肝癌發生風險列為0~100分，低(0~50分)、中(50~60分)、高風險組(60~100分)對應的5年肝癌發生率分別為0~0.8%、1.5%~4.8%及8.1%~19.9%。aMAP評分預測模型的準確度可達0.82(一致性指數: 0.82, 95%CI: 0.77~0.86)。將aMAP評分用于預測乙型肝炎人群的肝癌發生風險，其預測效能均優于REACH-B、PAGE-B模型。aMAP評分的準確度在埃及HCV相關肝硬化人群中也得到了驗證[26]。
aMAP評分＜50分的aMAP低風險人群，其肝癌年發生率不足0.2%，在驗證隊列中占比45%[25]。將aMAP評分應用于我國江西于都縣人民醫院人群，提示低風險人群占比52.6%[27]，考慮用于構建與驗證aMAP評分的全球隊列均來自各地三級醫院，重癥患者占比多于基層醫院，因此肝癌中、高風險人群也較多。
綜上，應用aMAP評分對慢性肝病人群進行肝癌風險預測，可使45%~52.6%的低風險人群免于與中、高風險人群相同的肝癌篩查，使優質醫療資源向中、高風險組人群傾斜，實現分層管理，是提高早期肝癌診斷率和成本效益的重要策略。
2.2 影像學檢查
2.2.1 腹部超聲
由于超聲檢查操作簡便、靈活、無創和價格較為低廉，被很多國內外指南推薦作為肝癌的篩查手段，目前我國指南也將超聲聯合AFP作為一線肝癌篩查手段。總體上，對于直徑＜2 cm、2~3 cm、4~5 cm和＞5 cm的肝癌，超聲診斷的敏感度分別為39%~65%、76%、84%和90%[28]。但超聲檢查在早期肝癌診斷中往往受操作者的經驗、手法和細致程度等主觀因素以及患者皮下脂肪厚薄度的影響，檢出率僅為47%。
2.2.2 CT和MRI
對于超聲聯合AFP篩查陽性的患者，后續可使用動態增強CT和多模態MRI掃描以明確診斷。對于直徑≥2 cm的肝癌，CT與MRI的診斷敏感度相似。
多模態MRI具有無輻射、組織分辨率高、可多方位多序列參數成像等優勢。已知肝硬化結節的形成是致肝癌發病的高危因素，因此，能否識別良、惡性結節在肝癌早診中具有決定性作用。
MRI增強掃描對高度增生不良結節(HGDN)具有高敏感度(94.7%)和高特異度(99.3%)，可較為準確地鑒別HGDN，進而在肝硬化人群中進一步分辨出肝癌極高危患者[29]。
采用肝細胞特異度對比劑釓塞酸二鈉增強MRI(EOB-MRI)檢查≤2 cm肝硬化結節，敏感度、特異度分別為96.6% 和92.7%，其診斷效能高于增強CT。多項研究[28, 30]證實，EOB-MRI可提升對于直徑≤1.0 cm肝癌的檢出率以及對肝癌診斷與鑒別診斷的準確性。鑒于多模態MRI對肝臟早期惡性結節的優越診斷能力，已有多個國家將MRI列為一線肝癌篩查與診斷手段。
然而，CT和MRI均存在耗時長、檢查費用高昂等缺點，特別是CT存在造影劑腎毒性和放射線損害，能否取代腹部超聲作為肝癌一線篩查手段仍需結合臨床實際情況綜合判斷。目前，我國主流專家共識[31]將CT和/或多模態肝臟MRI列為加強篩查方法，作為繼腹部超聲聯合AFP篩查后的補充手段。
2.3 普通血清學檢測
2.3.1 AFP
20世紀70年代，中晚期肝癌人群占比較高，故AFP診斷肝癌的敏感度可達72%~87%。AFP水平與腫瘤大小有關，腫瘤直徑越大，AFP的診斷效能越高。此外，AFP還易受妊娠、活動性肝病及生殖腺胚胎源性腫瘤和消化道腫瘤的影響。據統計[32]，約30%肝癌患者的AFP檢測始終提示假陰性結果。
總體上，AFP診斷肝癌的敏感度為25%~65%，特異度為65%~80%[33]。綜上，AFP檢測已無法滿足肝癌精準診療的需求。目前，美國肝病學會和歐洲肝病學會已將AFP檢測排除在肝癌診斷標準之外。
然而，一項納入1487例HBV患者的研究[34]顯示，單獨使用超聲篩查肝癌的效能低于將AFP聯合超聲篩查(RR=0.88，95%CI: 0.83~0.93)。我國衛健委最新發布的《原發性肝癌診療規范(2022版)》[9]中，繼續推薦將超聲聯合AFP作為肝癌早期篩查手段。
在當前抗病毒治療時代，通過動態檢測AFP，如果抗病毒治療未能使患者的AFP水平下降，則更應警惕肝癌發生風險。因此，AFP聯合超聲可作為肝癌早期篩查手段，若在超聲設備或檢測經驗有限的地區，單獨AFP檢測仍可作為肝癌的篩查監測工具。
2.3.2 AFP異質體(AFP-L3)
AFP-L3是AFP的巖藻糖基化變異體，肝癌患者體內AFP的主要成分為AFP-L3。一項納入12項研究的薈萃分析[35]顯示，AFP-L3診斷肝癌的總體敏感度和特異度分別為48.3%和92.9%。
因AFP-L3是肝癌細胞所特有，可隨著癌變程度的增加而相應升高，AFP-L3占總AFP的比例(AFP-L3%)可用于早期肝癌的診斷。AFP-L3%診斷小肝癌(直徑＜2 cm)的敏感度和特異度分別為48%和81%，其高特異度與相對低敏感度的特點，對于排除AFP檢測假陽性結果具有一定價值[36]。
2.3.3 異常凝血酶原(DCP)
DCP也稱維生素K缺乏癥或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白質(PIVKA Ⅱ)。納入31項研究的薈萃分析[37]顯示，DCP(臨界值40 mAU/mL)診斷肝癌的敏感度、特異度分別為66%和89%，準確度為86.3%。Ji等[38]證明，通過檢測PIVKAⅡ將HCC患者從包含健康人群、慢性乙型肝炎人群、肝硬化人群、HCC人群、肝癌轉移人群、肝血管瘤等混合人群中識別出的準確度較AFP高6.2%~20.7%。
由于PIVKAⅡ與AFP的形成機制不同，因此AFP陰性患者可采用PIVKA Ⅱ作為替代檢測手段，診斷肝癌的AUC可達0.86，也可將兩者聯合以提高肝癌的早期診斷率。目前，日本實行的肝癌血清學篩查策略為“三聯檢”，即AFP+AFP-L3+DCP。
基于“三聯檢”結合性別、年齡兩項參數構建的GALAD模型[39-40]，其診斷早期肝癌的敏感度、特異度分別為85.6%與93.3%，區分肝癌與慢性肝病的AUC超過90%，且不受肝病病因及抗病毒治療因素的影響。
2.4 新型血清學標志物
“液體活檢”技術是近年生物醫學領域的突破性技術之一，主要以循環游離DNA(cfDNA)、循環游離微小RNA(miRNA)等為對象，將體液采集用于測序分析的方法，可動態捕捉不同癌腫的腫瘤空間與時間異質性。
肝癌具有時空異質性高、基因突變、AFP水平差異大及影像學表現復雜多樣等特點[41]，盡管腫瘤組織仍然是鑒別腫瘤特異度生物標志物的金標準來源，但液體活檢作為一種替代性非侵入性方法，可以分離和檢測血液等體液中釋放的癌源性亞細胞成分，有望克服臨床上獲得組織活檢的困難[42]。
2.4.1 cfDNA
cfDNA是細胞在外周血釋放的游離DNA片段，其攜帶有原發及轉移腫瘤灶的特異度基因突變[43]。利用低深度全基因組測序技術，基于從cfDNA識別的5-羥甲基胞嘧啶、核小體分布、末端序列及拷貝數變異4個特點構建的HIFI模型[29]，從肝硬化人群中篩查出肝癌的敏感度和特異度高達95.42%和97.83%。
對于早期肝癌(BCLC 0/A期)，AFP和DCP檢測的準確度分別為22.2%、16.7%與55.6%、61.1%，而HIFI模型明顯高于前兩者(88.9%、94.4%)。一項納入3793例慢性肝病患者的研究[44]顯示，納入cfDNA的肝癌篩查模型預測肝癌的敏感度(85%)和特異度(93%)均優于傳統血清學標志物，預測肝癌發生風險的AUC達到0.928。綜上，cfDNA可作為傳統血清學標志物以外的有效的個體化篩查補充手段。
腫瘤抑制基因甲基化增加是許多腫瘤的早期事件，DNA甲基化模式的改變與腫瘤發生相關。因此，檢測外周血cfDNA甲基化是腫瘤早期預測的新思路。國際上已有多項研究基于cfDNA樣本的甲基化基因構建了早期肝癌預測模型: 基于10個甲基化基因構建并驗證的早期肝癌預測模型[45]，其敏感度為83.3%，特異度為90.5%，該模型預測肝癌發生風險的AUC可達到0.94;基于HOXA1、TSPYL5與B3GALT6甲基化基因構建的早期肝癌檢測模型[46]，其敏感度、特異度分別為70%與89%。
2.4.2 循環游離miRNA
循環游離miRNA組合對于輔助肝癌早期檢測具有較高價值。Zhou等[47]利用7種血漿miRNA的表達水平建立肝癌預測模型，其敏感度和特異度分別達到86.1%和76.8%;通過驗證，其敏感度相較于AFP提高約30%，且在AFP無法做出判斷患者中仍能做出準確的預測(敏感度為77.7%，特異度為84.5%)。
目前液體活檢和新型血清標志物已在肝癌早期預測中體現出一定優勢和良好前景，可作為肝癌高風險人群的補充篩查項目。目前，仍需開展更多相關前瞻性大規模多中心臨床研究，進一步驗證該技術的臨床實用性，并努力提高其用于肝癌早期診斷的敏感度與特異度。
3肝癌精準篩查路徑的構建
“篩查”這一概念最早在1951年由美國慢性病學會正式推出，即通過有效、簡便、經濟的檢查方法，從表面上看似健康或無癥狀人群中篩選出可能患病的群體。通過篩查，既可以發現慢性病中的早期患者，又可辨識發生這些疾病的高危人群。
肝癌高危人群的早期預警與精準篩查是針對慢性肝病的一項公共衛生系統工程，需要政府部門統一領導，醫衛(防)融合，綜合醫院、社區衛生服務中心等醫療機構密切協作，肝病科、影像科、檢驗科、病理科、介入科和流行病學等多學科專家通力合作，發現存在肝癌風險的患者，并將該人群納入肝癌終生監測計劃，以提升高風險目標人群被精確診斷的可能性與準確性。
筆者團隊后續將繼續在我國醫院及社區范圍探索基于aMAP肝癌風險預測模型、聯合極早期預警標志物與影像學工具的早期肝癌篩查管理流程，構建醫院-社區一體化“金字塔”肝癌篩查管理模式(圖 1): (1)初篩，即利用肝癌風險評分識別罹患肝癌中、高風險人群; (2)精篩，即在初篩的中、高風險人群基礎上，使用液體活檢技術區分出肝癌極高危人群; (3)早診，即后續利用影像學工具進行加強篩查，力圖對肝癌極早期、早期患者進行精確預警篩查從而實現早期診斷。
層層遞進，逐步濃縮，探索慢性肝病人群的初篩-精篩-早診路線，實現肝癌高危人群的早篩、早診、早治，最終降低肝癌相關病死率。
圖1 肝癌早篩早診“金字塔”篩查管理模式
郝新, 樊蓉, 侯金林. 原發性肝癌高危人群的早期預警和精準篩查[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(3): 499-504.
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