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腎細胞癌（RCC) 是泌尿系統中常見的惡性腫瘤之一，其發病率逐年升高。自2015年納武利尤單抗憑借CheckMate 025研究獲得美國FDA批準用于晚期RCC治療的二線用藥以來，免疫治療在晚期腎癌治療領域接連突破。
近期，國際知名醫學期刊nature medicine發表了一項探索雙歧桿菌補充劑（CBM588）對RCC免疫治療療效影響的研究，醫學界腫瘤頻道特邀復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科張海梁教授對RCC免疫治療以及此項研究的臨床意義與影響進行解讀分析。
醫學界：請問目前免疫治療在腎癌治療領域的表現如何？
張海梁教授：免疫治療在RCC治療中所體現的的作用越來越重要，2015年基于CheckMate 025研究結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準納武利尤單抗用于晚期RCC二線治療。往后隨著CheckMate 214、KEYNOTE 426、JAVELIN Renal 101、CheckMate 9ER以及CLEAR 等研究結果的公布，多種免疫治療藥物聯合方案被批準用于晚期RCC一線治療。
而免疫治療不僅僅適用于RCC晚期患者，同樣可以用于RCC根治性手術治療后的輔助治療，KEYNOTE 564研究顯示，帕博利珠單抗用于接受部分或整個腎臟切除手術后，具有中高/高復發風險RCC患者的輔助治療，可使患者復發風險顯著降低32%。因此，免疫治療在RCC治療領域逐漸占有一席之地。相信未來，免疫治療在RCC治療領域的應用肯定會越來越廣泛。
醫學界：能否請您介紹一下該研究的發現？該研究的結果對我國臨床實踐有怎樣的指導意義？
張海梁教授：該研究是一項比較納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合或不聯合雙歧桿菌補充劑（CBM588）治療轉移性RCC患者療效的Ⅰ期臨床研究。從其研究結果可以看出，接受CBM588治療的患者其PFS得到顯著延長（12.7個月 vs. 2.5個月，HR 0.15，95%CI 0.05-0.47，P=0.001）。同時，接受CBM588治療的患者其緩解率也高于沒有接受CBM588治療的患者(58% vs. 20%，P=0.06)，但比較遺憾的是由于研究樣本量較小，兩組患者緩解率差異不具有統計學意義。
從該研究結果可以看出，雙歧桿菌可能會提高免疫治療，尤其是雙免治療方案的總體療效。未來，為接受免疫治療的患者補充益生菌，可能會是臨床免疫治療的輔助治療手段。但這還需要進行更大規模、證據級別更高的研究加以證實。同時，一些免疫治療失敗的患者能否通過補充益生菌，從而使患者獲益亦有待相關研究加以證明。
醫學界：請問該研究有哪些新穎之處？
張海梁教授：該研究最獨特的地方有兩點，第一，現在關于腸道微生物能夠改善免疫治療療效的研究、證據越來越多，且部分研究指出，不僅在RCC，在肺癌、消化道癌癥以及惡性黑色素瘤免疫治療中，腸道菌群均可以對患者療效產生一定影響。而此項研究是第一項探討雙歧桿菌對RCC免疫治療療效影響的隨機對照臨床研究，具有開創性的意義，也是其雖為Ⅰ期臨床研究，卻能夠發表在nature medicine的主要原因之一。
第二，該研究除探索雙歧桿菌對RCC患者免疫治療療效的影響外，還進行了比較全面的相關伴隨研究，包括患者外周血中相關細胞因子或生物標志物的水平，以及雙歧桿菌豐度檢測，這些均可為研究結果提供側面證據支持。
腸道菌群如何使患者獲益、如何使患者最大化獲益仍需進一步研究
醫學界：請問該研究有哪些可優化之處？又引出了哪些需要進一步探索的問題？
張海梁教授：該研究能夠發表在nature medicine，已經說明其研究價值。若吹毛求疵地提一些待改進或升級的地方主要有以下幾點：
1.擴大研究樣本量。該研究為一項Ⅰ期研究，進納入了30例患者，其中可評價療效的患者29例，因此研究樣本量有待進一步擴充。未來若進行相關Ⅱb或Ⅲ期臨床研究并得出陽性結果，相比將會改寫相關指南、改變免疫治療臨床實踐。
2.給藥劑量、時間。該研究比較遺憾的地方在于，沒有對CBM588的給藥劑量進行鑒定，CBM588的最佳給藥劑量目前無從得知，同時由于CBM588為雙歧桿菌補充劑，臨床難以獲取其藥代動力學數據，因此對于其最佳給藥時間亦需進一步探索。
3.再挑戰治療。此研究初步證明了CBM588可以進一步改善首次接受免疫治療患者的療效，但對于免疫治療失敗的患者是否可通過聯合CBM588進行在挑戰治療以逆轉患者耐藥性，同樣非常值得臨床工作者進行研究。
4.其他益生菌探索。此研究探索了雙歧桿菌對于免疫治療的影響，眾所周知，人體腸道微生物群種類繁多復雜。除雙歧桿菌外，其他人體腸道微生物是否同樣會影響患者免疫治療療效，不同腸道微生物補充劑聯合應用對療效的影響，以及哪些腸道微生物可發揮正面作用，哪些會發生負面影響均有帶相關臨床工作者進一步探索驗證。
該研究總體來說是一項非常全面、優秀、并具有創新性的臨床研究，非常值得相關工作者借鑒學習，對今后的臨床研究也具有很大的啟示作用。
其中SCI期刊論文52篇，單篇最高被其他研究引用達350余次。
作為課題負責人主持國家科學自然基金1項，上海市自然基金面上項目1項
作為學術骨干參與上海市科委基礎研究重點項目1項和上海市衛生系統重要疾病聯合攻關項目1項
獲上海市科技進步一等獎1項、教育部科技進步一等獎1項、中華醫學科技獎二等獎1項，
《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分冊編委，
《International Journal of Urology》，《Oncology Letters》
《International Journal of Oncology》等SCI期刊特約審稿人
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