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實力盡顯，恩沃利單抗為MSI-H/dMMR晚期結直腸癌患者帶來全新治療選擇！
2020年世界衛生組織最新統計數據顯示，我國結直腸癌新發病例數超過55萬，位居我國所有惡性腫瘤第二位。近年來免疫治療發展迅猛，免疫治療使腫瘤治療的生存時間明顯延長，研究證實，具有微衛星高度不穩定/錯配修復基因缺陷（MSI-H/dMMR）的結直腸癌患者對免疫檢查點抑制劑（ICIs）敏感。如今，“精準治療”的概念被腫瘤治療領域廣泛接受，而恩沃利單抗更是在“精準免疫”方面交出了令人滿意的答卷。
恩沃利單抗是我國自主研發的皮下注射PD-L1抑制劑，相比現有PD-1/PD-L1抑制劑，在給藥方式、安全性等方面均具有優勢。基于其臨床II期注冊研究的結果，恩沃利單抗于11月25日獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準，用于MSI-H/dMMR的成人晚期實體瘤患者的治療。對此，醫學界腫瘤頻道特邀江蘇省人民醫院腫瘤科顧艷宏教授分享一例恩沃利單抗II期試驗中的精彩病例，并對恩沃利單抗的用藥體會和療效進行深入探討。
談到MSI-H/dMMR患者的治療現狀，顧艷宏教授表示：“MSI-H/dMMR 結直腸癌患者對以PD-1抑制劑為代表的免疫治療較為敏感，免疫治療能讓MSI-H患者從中受益，而MSS/MSI-L的患者并未獲得明顯的緩解。完善MSI檢測可以提前預測轉移性結直腸癌患者免疫治療的療效[1]。
2021年《結直腸癌分子檢測高通量測序專家共識》明確指出，微衛星/錯配修復（MSI/MMR） 是結直腸癌‘必須要檢測的生物標志物’[2]。MSI-H/dMMR 結直腸癌患者屬于免疫治療的‘優勢人群’，近些年來，免疫治療在優勢人群中不斷開疆拓土，從晚期疾病的后線治療、一線治療，到早期疾病的新輔助治療，均展現出療效。對于MSI-H/dMMR結直腸癌，免疫治療將會成為重要的治療組成部分[3]。
近期上市的中國原研皮下注射PD-L1抑制劑——恩沃利單抗，讓結直腸癌患者的后線治療有了新的選擇，恩沃利單抗在 II 期臨床研究中展現了對于MSI-H/dMMR結直腸癌患者的良好療效。研究結果顯示，恩沃利單抗單藥（150mg QW）用于65例MSI-H/dMMR 結直腸癌患者二線以上治療的客觀緩解率（ORR）為 43.1%；12個月無進展生存（PFS）率為 43.7%，12 個月總生存（OS）率為 72.9%[4]，療效上不遜于其他的PD-1/PD-L1抑制劑。”
顧艷宏教授作為恩沃利單抗國內臨床II期研究的參與者，分享了一例令她印象深刻的病例：
患者女，53歲，2002年曾進行結腸癌手術，術后化療3次，后自行停止化療，于2018年3月出現無明顯誘因大便帶血，在外院就診：腸鏡顯示，距肛門3cm，直腸腺癌；
2018年5月31日，胸+全腹部直增CT示：直腸占位，直腸周圍多發小淋巴結，符合直腸癌、肝實質內未見異常密度灶、右肺中野纖維條索影，考慮陳舊灶，2018年6月5日，行“全麻下直腸癌擴大根治術”、術后病理：（直腸）粘液腺癌，II級，潰瘍型，腫瘤大小3*3*0.8cm，pT3N1bMx。術后接受XELOX方案化療5次，2019 年 1 月 24 日，由于無法耐受奧沙利鉑，化療方案調整為口服卡培他濱單藥治療一個周期。2019年3月1日，在我院復查肝臟核磁共振（MRI）顯示肝右葉異常信號影，腹壁出現轉移灶，較2018年5月31日CT新發，考慮轉移可能性大。
患者體質較弱，完善MSI檢查并進行綜合評估后，該患者于我院入組“恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR晚期結直腸癌及其他晚期實體瘤患者的臨床療效和安全性的多中心II期臨床研究”。2019年4月24至2020年11月26日，行恩沃利單抗治療（150mg QW），期間腹壁病灶持續退縮，肝臟轉移灶也得到控制。在治療期間患者出現的不良反應為1級甲狀腺功能減退以及1級蛋白尿，飲食及體質狀況也較治療前好轉。
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2019年4月9日患者基線CT VS 2020-04-01 復查CT
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2019年4月9日患者基線CT VS 2020年12月3日復查CT
針對恩沃利單抗的用藥體會，顧艷宏教授談道：“恩沃利單抗的給藥方式與一般的免疫檢查點抑制劑不同，它采用的是皮下注射的給藥方式，常溫下較穩定，而且對于注射部位的限制較少，能夠輕松地完成給藥。此外，皮下注射的給藥方式避免了靜脈輸注反應的發生，縮短了給藥的時長，患者即便是在家或者在就近的社區醫院也可以完成給藥，明顯減少了就醫的差旅勞頓及其產生的相關費用，更是避免了輸注反應發生風險。
近期恩沃利單抗的I期臨床研究數據還提供了300 mg Q3W或400mg Q4W皮下給藥方案的藥代動力學結果，支持了恩沃利單抗以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定劑量給藥方案進行后續臨床探索，預期能進一步提高恩沃利單抗用藥的便利性，提升患者用藥體驗[5]。”
轉化治療創造“治愈”機會，術前免疫治療有望逆轉乾坤
對于可手術或者潛在可手術的結直腸癌患者，顧艷宏教授分享了目前臨床上的治療策略：“對于MSI-H/dMMR的結直腸癌患者，為了追求腫瘤最大程度的退縮，轉化治療可考慮給予免疫檢查點抑制劑。術前免疫治療的優點在于手術前腫瘤內存在多數表達免疫檢查點抑制劑靶標的細胞，所以在免疫治療時釋放的腫瘤抗原有助于激活大量腫瘤浸潤淋巴細胞，引起持久的抗腫瘤效應。免疫治療后機體產生的免疫激活效應可以消滅腫瘤微轉移，讓腫瘤縮小，并且在手術前最大化激活機體的抗腫瘤效應[6]。
KEYNOTE-177是結直腸癌研究史上的里程碑式的研究，帶領結直腸癌一線治療進入了精準免疫治療時代。KEYNOTE-177 研究在轉化治療領域也有非常重要的意義，一旦成功通過免疫檢查點抑制劑轉化治療獲得手術機會，可行外科切除，其預后相對比較好。《CSCO結直腸癌診療指南（2021）》在不可切除結腸癌的治療中新增注釋：基于KEYNOTE-177研究結果，MSI-H/dMMR的患者，在轉化治療或姑息性治療中可考慮使用PD-1抑制劑免疫治療[7]。
我們在臨床中也有過類似的患者，接受恩沃利單抗治療，患者也獲得了手術切除的機會。這也表明，恩沃利單抗針對MSI-H/dMMR結直腸癌患者，在轉化治療或姑息性治療中均具有一定的優勢。我們也期待恩沃利單抗在可手術或潛在可手術結直腸癌患者中的更多探索，為更多的患者帶來獲益。”
南京醫科大學第一附屬醫院腫瘤科副主任，主任醫師，博士生導師，博士后工作站導師
國家結直腸腫瘤質控專家委員會委員
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會結直腸癌組專家
中國醫師協會結直腸腫瘤青委會副主任委員
中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會常委
中國臨床腫瘤學會膽道腫瘤專家委員會常委
中國抗癌協會大腸癌專委會委員
中國醫師協會結直腸癌專委會委員
“十四五”國家衛健委《腫瘤學概論》教材編委
國家自然科學基金重大研究計劃PI
參考文獻：
[1]謝榮輝,謝忠.具有MSI-H特征的結直腸癌研究進展[J].臨床醫學研究與實踐,2021,6(16):196-198.
[2]中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會. 結直腸癌分子檢測高通量測序中國專家共識[J]. 臨床腫瘤學雜志,2021,26(3):253-264.
[3]陳功.結直腸癌免疫治療現狀及進展[J].精準醫學雜志,2019,34(01):1-5.
[4]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.
[5]Papadopoulos KP, Harb W, Peer CJ, et al. First-in-Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single-Domain Anti-PD-L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors. Oncologist[J]. 2021;26(9):e1514-e1525.
[6]曹奇華,許燕波,徐棟.結直腸癌免疫檢查點治療的研究進展[J].腫瘤防治研究,2021,48(03):229-233.
[7]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南2021[M].北京:人民衛生出版社,2021:61-62.
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