2022年歐洲肺癌大會（ELCC）于當地時間3月30日至4月2日召開，多項由中國專家領銜的研究入選了本次盛會，其中免疫治療是各位專家的討論重點之一。作為國產免疫檢查點抑制劑，信迪利單抗近年來在多個癌種中大放異彩，肺癌也是該藥物探索的重要領域之一，既往所開展的相關研究，如ORIENT-11、ORIENT-12等也取得了較為可觀的成就。
本次會議中，多項評估信迪利單抗療效及安全性的研究公布了其初步或最終結果，其中不乏晚期肺癌患者總生存期（OS）突破2年的這種重磅研究，醫脈通編輯整對其理如下。
ORIENT-11研究的既往結果顯示，與安慰劑+培美曲塞+鉑類（PPP）相比，一線治療使用信迪利單抗+培美曲塞+鉑類（SPP）顯著改善了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的無進展生存期（PFS）。在2019年11月15日所進行的中期分析中，該研究達到了PFS的主要終點。更新的OS分析顯示出患者OS同樣存在獲益，在此，研究者匯報了患者的最終OS表現。
研究共納入397例初治型局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC（AMnsqNSCLC）患者，所有患者均無EGFR或ALK基因突變。患者被隨機分配至SPP組（n=266）或PPP組（n=131），分層因素為PD-L1表達水平、鉑類化療方案和性別。患者接受治療，直至疾病進展（PD）或毒性不可耐受，治療最多持續24個月。
PPP組中的患者可在PD后交叉接受信迪利單抗單藥治療。研究的主要終點是盲法獨立放射學評估的PFS（依據RECIST v1.1）。關鍵次要終點是患者OS，此處，OS被定義為從隨機化開始，至任何原因導致患者死亡的時間。
在2021年9月15日數據截止時，患者中位隨訪時間為30.8個月。SPP組發生151例OS事件，發生率為57%；PPP組發生92例OS事件，發生率為70%。其中，PPP組47%的患者PD后接受了信迪利單抗單藥治療治療。
SPP組的中位OS（mOS）為24.2個月，PPP組為16.8個月（HR 0.65；95% CI，0.50~0.85）。SPP組預估2年OS率為50%，PPP組則為32%。在根據交叉效應進行調整后，SPP組的OS獲益更為顯著（HR 0.52；95% CI，0.38~0.69）。預先指定的亞組OS獲益與總體人群的OS獲益基本一致，總體的亞組間變異程度在預期范圍之內。
ORIENT-11的最終OS分析顯示，對于無EGFR或ALK突變的AMnsqNSCLC患者而言，一線治療使用SPP方案比使用PPP方案表現出了更高的OS獲益。
ORIENT-11和ORIENT-12研究中，中國NSCLC患者的信迪利單抗安全性和耐受性分析
在隨機雙盲III期研究ORIENT-11和ORIENT-12中，信迪利單抗對中國的NSCLC患者表現出了較好的療效。為了進一步評估信迪利單抗的安全性，研究者報告了兩項研究安全性和耐受性的匯總數據。
ORIENT-11納入397例AMnsqNSCLC患者，并按照2:1的比例將患者隨機分配至信迪利單抗200 mg+培美曲塞+鉑類組或安慰劑+培美曲塞+鉑類組，治療周期為每3周一次。ORIENT-12納入357例晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者，并按照1:1的比例將患者隨機分配至信迪利單抗200 mg+吉西他濱+鉑類組或安慰劑+吉西他濱+鉑類組，治療周期為每3周一次。研究者總結了治療相關不良事件（TRAE）、免疫相關TRAE（ir-TRAE）以及ir-TRAE與療效的關聯，并通過匯總分析進行了安全性評估。
754例患者中，445例分配至信迪利單抗組，309例分配至安慰劑組，兩組中有無ir-TRAE的患者其基線特征無顯著差異。信迪利單抗組TRAE發生率為85.8%，安慰劑組為81.6%，發生率相對一致。信迪利單抗組的ir-TRAE發生率高于安慰劑組（信迪利單抗組42.5% vs 安慰劑組30.7%），但兩組≥3級ir-TRAE的發生率相近（信迪利單抗組6.1% vs 安慰劑組4.9%）。
不過值得注意的是，信迪利單抗組中，皮疹、甲狀腺功能減退癥和免疫介導的肺炎這些ir-TRAE的發生率更高。兩組中，TRAE所致停藥事件（信迪利單抗組6.5% vs 安慰劑組4.2%）和死亡事件（信迪利單抗組0.9% vs 安慰劑組2.3%）的發生率類似。探索性分析顯示，信迪利單抗組中，與未發生ir-TRAE的患者相比，發生ir-TRAE患者的PFS和OS表現更佳（表1）。
對于ORIENT-11和ORIENT-12中的中國NSCLC患者，信迪利單抗聯合化療的毒性可耐受且安全性可控，與研究中安慰劑組患者的表現基本一致。
信迪利單抗聯合安羅替尼或可成為罕見EGFR突變NSCLC患者的治療新選擇
與攜帶常見EGFR突變的患者相比，攜帶罕見EGFR突變的NSCLC患者其治療獲益通常較差。本研究旨在探討PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成治療在EGFR突變NSCLC患者中的有效性和安全性。
研究共納入21例經既往治療后出現罕見EGFR突變的NSCLC患者，無論患者的EGFR外顯子20插入（EGFR Ex20ins）表現如何，患者的既往治療包括鉑類方案和靶向治療。患者接受信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯合安羅替尼（多靶點抗血管生成藥物）治療，主要終點是客觀緩解率（ORR）。
在2022年1月11日數據截止時，中位隨訪時間為15.2個月。共有12例患者攜帶EGFR Ex20ins突變，其余9例攜帶其他EGFR突變，包括L861Q、G719A和G709T。罕見EGFR突變患者的中位PFS為6.7個月（95%CI，2.4~11.0），6個月PFS率為52.4%。在19例可評估療效的患者中，ORR為36.8%，疾病控制率（DCR）為84.2%。
值得注意的是，攜帶EGFR Ex20ins的患者，其ORR、DCR和PFS與其他突變類型的患者表現類似（ORR：36.4% vs 37.5%，p=1.00；DCR：90.9% vs 75.0%，p=0.348；PFS：4.3個月 vs 7.1個月，p=0.327）。最常見的≥3級TRAE是高血壓（4.8%）、免疫相關性肺炎（4.8%）和手足綜合征（9.5%）。
信迪利單抗和安羅替尼的使用并未增加安全性問題，對于攜帶罕見EGFR突變的NSCLC患者，信迪利單抗和安羅替尼的聯合治療具有持久的療效和良好的耐受性，亟需進一步的研究以評估這一新的無化療策略。
1. Y. Yang, Z. Wang, J. Fang, et al. Final overall survival (OS) data of sintilimab plus pemetrexed (SPP) and platinum as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC (AMnsqNSCLC) in the phase III ORIENT-11 study. ELCC 2022 4MO.
2. G. Gao, Y. Zhao, J. Zhou, et al. Safety and tolerability of sintilimab (sint) combination therapy in patients with advanced or recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): Pooled safety analysis of ORIENT 11 and ORIENT 12 studies. ELCC 2022 17P.
3. K. Chen, Y. Fan. Sintilimab in combination with anlotinib in non-small cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutations: A phase II, single-arm, prospective study. ELCC 2022 21P.
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