「說文解泌」免疫治療在腎細胞癌術前治療的應用

專家簡介

殷波教授

中國醫科大學附屬盛京醫院
大外科副主任、泌尿外科副主任
教授、主任醫師、博士生導師
美國約翰霍普金斯大學博士后
中華醫學會泌尿外科學分會機器人學組委員
遼寧省醫師協會泌尿外科醫師分會副會長
遼寧省醫學會泌尿外科學分會委員
遼寧省醫學會男科學分會委員
遼寧省醫學會泌尿外科學分會，微創學組委員
遼寧省醫學會加速康復外科學分會，泌尿外科學組委員
亞洲男科學會委員
中國醫促會遼寧分會，泌尿生殖醫學專業委員會委員
遼寧省生命科學學會，微創泌尿外科專業委員會常委

腎癌是十大最常見的癌癥之一，根據2018年的數據統計，全球新發腎癌占全部癌癥的3.7％，腎癌死亡的病例占全部癌癥死亡病例的2.4％^[1]。在我國，2015年新增腎癌病例占全部癌癥的1.6％，死亡病例的0.8％^[2]。

近年來，大多數國家及地區的腎癌的發病率均呈現持續上升趨勢。美國NIH的SEER數據庫的資料顯示，隨著醫療技術的不斷發展，腎癌的５年生存率有所提升，由20世紀80年代的50％提高到2009年-2015年的75％，但晚期腎癌患者預后并不理想，轉移性腎癌患者5年生存率僅為12％^[3]。

減瘤性腎切除術（CN）在晚期腎癌患者中仍發揮重要的作用，不論是干擾素時代還是靶向治療時代，CN的應用都在一定程度上改善了患者的生存獲益。

局部晚期或部分晚期腎癌患者往往由于原發灶體積巨大或身體狀態較差等原因，手術風險和難度較高，無法達到進行根治性手術的有利條件。在手術前應用藥物進行新輔助治療，以降低手術難度，是臨床可行的手段。

一系列研究表明局晚期或轉移性腎癌新輔助治療的主要意義在于：①減輕腫瘤負荷，主要針對無法切除的復雜巨大腫瘤以及有可能進行腎部分切除術的腫瘤；②縮小下腔靜脈瘤栓，以降低手術難度；③消滅微轉移灶，減小復發的可能；④評價腫瘤對藥物的敏感性，作為決定術后進一步治療方案的參考^[4]。

隨著手術治療、靶向治療、免疫治療等多種治療方案的發展進步，及綜合治療理念的普及，如何能讓腎癌患者，尤其是晚期腎癌患者，最大程度的受益成為近年來各種研究的熱點。

在過去的12年里，腎癌術前新輔助藥物從細胞因子類的非特異性免疫療法，到作用于血管內皮生長因子（VEGF）的靶向治療，再到近幾年應用至臨床的免疫治療，即免疫檢查點抑制劑^[5，6]，都在一步步地證實著新輔助治療的作用。

既往臨床經驗表明，患者接受細胞因子治療聯合手術治療較僅接受細胞因子治療可延長生存^[7-9]。此后，TKI類藥物也被證實可以有效縮瘤，減少切除，為患者增加手術機會、減少復發、改善生存獲益^[10]。

腎細胞癌術前治療的領域進展

2022年ASCO GU報道了新輔助重磅研究《NeoAvAx：阿維魯單抗+阿昔替尼用于高復發風險的局限性腎透明細胞癌（ccRCC）新輔助治療》^[11]。

Neoavax 是一項Ⅱ期單臂試驗，納入患者主要為：cT1b-T2a G4 cN0 cM0、cT2b-T3a G3-4 cN0 cM0、cT3b-T4 Gany cN0 cM0、cTany cN1（可完全切除）Gany cM0，在腎切除術前對40名高風險非轉移性腎透明細胞癌（cT1b-4cN0-1M0，3~4級）患者進行12周的新輔助治療。

研究結果顯示：12例（30%）患者原發灶達到局部緩解（PR），中位腫瘤體積縮小20%。隨訪23.5個月后，尚未達到中位無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。1例患者在新輔助治療期間出現肝轉移，1例患者因甲減延遲手術；13例（32%）患者復發，其中3例患者因疾病死亡。

與治療前活檢相比，治療后樣本顯示PD-L1表達（p<0.0001）和總CD8+密度（p<0.01）上調，這表明先前存在的免疫反應增強。原發腫瘤達到PR與未達PR的患者樣本比較，未觀察到明顯的免疫標志物差異。

這是首次報道免疫檢查點抑制劑和VEGF-TKI聯合治療高危局部晚期腎癌的新輔助研究，研究結果令人振奮，值得進一步評估和探索。

提到晚期患者CN術前治療，一定繞不開2018年ASCO公布的CARMENA和SURTIME研究，這是最早公布的術前治療的數據，研究顯示先進行舒尼替尼或TKI藥物治療，對治療有效的患者再進行減瘤性腎切除，之后繼續進行TKI治療，患者可能有更多獲益，證實了術前治療的價值^[12，13]。

CARMENA研究顯示：延遲CN可以提高生存獲益，其中單藥舒尼替尼治療的中位生存時間為18.4個月，非劣效于CN聯合舒尼替尼治療組的13.9個月（中危23.4個月 vs 19.0個月，高危13.3個月 vs 10.2個月），但本研究的局限性在于選擇了更多的高危人群，該群體無法從CN獲益^[14]。

SURTIME研究顯示：延遲CN較即刻CN可能獲得更高的總生存期（32.4個月 vs 15.0個月，HR 0.57，p=0.03）^[15]。

2022 ASCO GU報道了術前免疫治療的前瞻性研究，新輔助免疫單藥治療可以使疾病穩定以及輕度縮瘤，而新輔助雙免疫聯合治療停藥率較高，并不推薦使用^[16]。

在2021年European Urology雜志上發表的文章也闡述了系統治療與減瘤術相結合可以發揮更大作用，對于局部單轉移灶得患者推薦使用即刻減瘤術切除；對于高風險、多發轉移灶、腫瘤負荷較大的患者可以使用系統性綜合治療后進行減瘤術切除或先進行手術切除至無疾病狀態（NED）后進行系統性輔助治療；

對于負荷較大、廣泛轉移的腫瘤可先行系統性綜合治療，根據患者對治療的反應情況選擇后續治療方式，如患者達到可以接受減瘤術的標準，推薦患者進行減瘤術^[17]。由此可以看出，不論是局限期患者還是晚期患者，減瘤術的應用都有積極的意義。

在歷史數據中，未接受減瘤術的晚期RCC患者通常預后更差，可以通過回顧性分析進一步證實這一結論^[18]（1）NCDB數據庫：接受CN+免疫治療（IO）的患者比單獨使用IO的患者表現出更好的OS；（2）IO+CN組的患者原發性腫瘤的病理降期率是即刻CN組的兩倍；而即刻CN組原發性腫瘤的病理升期發生率是IO+CN組的兩倍多，未達到統計學差異；（3）IO+CN組的OS未達到，而即刻CN組的OS則為30個月，雖然Kaplan-Meier曲線分離明顯，但由于樣本量較小未達到統計差異（HR 0.25，95% CI 0.03?1.83）。

目前一系列評估免疫聯合治療的前瞻性研究也正在開展，旨在探索初始納武利尤單抗聯合伊匹木單抗后延遲CN能否改善轉移性RCC和國際轉移性腎細胞癌聯合數據庫評分（IMDC）風險特征≤3的患者的OS，以及轉移性RCC患者接受免疫聯合治療加CN較僅接受免疫聯合治療能否改善總體生存率^[19]。

專家點評

由于腎癌是多基因、多因素、多步驟參與的疾病，不同個體之間的腫瘤細胞基因表達存在異質性，目前腎癌的精準化、個體化的治療時代已經到來。長期以來根治性腎臟切除術被認為是局限性腎細胞癌的標準治療手段，然而很多患者無法進行或無法耐受根治性手術，這就需要更為全面的綜合治療甚至轉化治療，

以上研究數據顯示新輔助治療在減輕腫瘤負荷、降低手術難度以及治療遠處轉移上對部分患者是一個很好的選擇，有望延長生存期，但這些研究的樣本量仍不夠，研究藥物種類也有限，而且免疫治療以及靶向聯合免疫治療應用在新輔助治療中的研究結果還較少，另外有研究發現新輔助治療在減小腫瘤體積的同時可能會增加組織粘連程度，提高手術難度。

通過以上研究以及結合臨床實踐來看，免疫治療聯合靶向治療客觀反應率較好，不良反應發生率較低，術前行PD-1免疫治療聯合靶向治療并未造成術中、術后并發癥增加，術中輕度粘連，術后恢復期間無免疫相關性腸炎及肺炎的發生。

另外，目前與基因相關的生物標記物并沒有大樣本量的臨床分析，因此還需要更多更深入的研究來找到能明確指導藥物選擇的生物標記物來篩選出優勢人群。目前多數研究為回顧性研究，期待更多前瞻性研究以證實新輔助治療最終確能給患者帶來生存獲益。

參考文獻

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［１５］Bex, A.; Mulders, P.; Jewett, M.; Wagstaff, J.; et al. Comparison of immediate vs. deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: The SURTIME randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019, 5, 164–170.

［１６］2022 ASCO GU Oral Abstract Session C

［１７］Eduard Roussel a, *, Benoit Beuselinck b , Maarten Albersen; et al, Three Years After CARMENA: What Have We Learned? European Urology 80 (2021) 425-427.

［１８］Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 38 (2020) 604.e9?604.e17.

［１９］Teele Kuuska , Yasmin Abu-Ghanemb, Faiz Mumtazb, et al, co-urology, 2021, 31:262–269.

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