在乳腺癌中，激素受體（HR）陽性乳腺癌約占所有類型乳腺癌的3/4[1]，內分泌治療是這類乳腺癌的有效治療方式之一，然而內分泌治療耐藥問題也是當前在臨床治療中的巨大挑戰。

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近年來，隨著醫療手段的飛速發展，出現了內分泌治療聯合分子靶向藥物治療等方式，其中，CDK4/6抑制劑作為一種靶向藥物在阻止腫瘤生長、阻止疾病發展和提高存活率等方面效果顯著，成為了一類“明星藥物”！

那么，何為CDK4/6抑制劑？

該如何進行選擇？

在這篇文中，科普君將為你一一道來，一起看看吧！

一、CDK4/6抑制劑的“來龍去脈”

癌細胞的主要標志之一是細胞增殖過程的失調，這樣一來就會導致細胞無限制的生長和增殖。在正常的細胞周期運轉調控中，細胞周期蛋白（cyclin）和周期蛋白依賴性激酶（CDKs）發揮了非常重要的作用，控制著細胞分裂周期的正常進行[2]，但在癌細胞里，這兩個“管理者”卻十分容易失控，致使癌細胞異常分裂。

為了抑制“管理者”，研發人員聚焦于CDK蛋白家族，發現CDK4和CDK6主要用來調控激素受體陽性的乳腺癌細胞等特定細胞。于是，一個強大的“武器”——CDK4/6抑制劑便應運而生！

二、乳腺癌CDK4/6抑制劑的“分門別類”

關于CDK4/6抑制劑的研究，國內外都正在如火如荼地進行著。截至今年，在全球范圍內已有四款藥物獲批上市，分別是：Palbociclib（哌柏西利）、Ribociclib（瑞博西利）、Abemaciclib（阿貝西利）、Dalpiciclib（達爾西利）。

1、哌柏西利

哌柏西利是第一個高度特異性的CDK4/6抑制劑，于2018年7月獲國家藥監局批準上市，聯合芳香化酶抑制劑作為局部晚期或轉移性HR 、HER2-絕經后女性乳腺癌患者的初始內分泌治療。

2、瑞博西利

瑞博西利是一種口服的CDK4/6選擇性抑制劑，相比較來說，對CDK4的選擇性更高[3]。瑞博西利于2018年7月獲FDA批準，聯合氟維司群作為初始內分泌療法、既往內分泌治療失敗的后線治療方式治療HR+/HER2-晚期或轉移性、絕經后女性乳腺癌患者，截至目前，該藥尚未在國內獲批，

3、阿貝西利

阿貝西利于2022年1月獲NMPA批準，聯合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑等內分泌治療，適用于HR陽性、HER2陰性、淋巴結陽性、高復發風險且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療[4]。

阿貝西利也由此成為中國大陸首個且唯一被批準用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制劑。而早在2021年底，阿貝西利就通過醫保談判成功進入國家醫保目錄，是國家醫保目錄首次納入CDK4/6抑制劑。

4、達爾西利

2021年12月31日，達爾西利片正式獲NMPA批準上市，達爾西利也是首個中國原研CDK4/6抑制劑。

本次獲批適應癥為聯合氟維司群，適用于既往接受內分泌治療后出現疾病進展的激素受體陽性、HER2陰性的復發或轉移性乳腺癌患者。同時，由于達爾西利引入了哌啶結構，降低了潛在的肝臟毒性，肝臟安全性更優，更適合需要長期用藥的乳腺癌患者。

三、乳腺癌CDK4/6抑制劑的不良反應

盡管相對于化療來說，乳腺癌CDK4/6抑制劑的副作用相對較輕微，但還是有一定的不良反應。

根據“2022CSCO指南”[5]，乳腺癌CDK4/6抑制劑的不良反應主要包括了血液學毒性、腹瀉、肝腎功能損傷等。同時，也有可能發生QT間期延長、靜脈血栓等狀況。

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前文提到的四種的常見不良反應有些許不同，比如哌柏西利最常見的不良反應為中性粒細胞減少；瑞博西利的臨床試驗顯示，乳腺癌患者在使用瑞博西林后，肝毒性的發生率較高，還有QT間期延長的潛在風險[4]；而阿貝西利最常見的不良反應是腹瀉；達爾西利的不良反應較為單一，最常見的3或4級不良事件為中性粒細胞減少和白細胞減少。

接下來，科普君將根據“2022CSCO指南”，詳細解讀下CDK4/6抑制劑的四種不良反應：

骨髓抑制、中性粒細胞減少癥

骨髓抑制是指骨髓中的造血干細胞和各種前體細胞的活性下降，主要的外在表現為中性粒細胞和白細胞等減少。

CDK4/6 抑制劑的作用是停止細胞增殖，但卻不會降低總的骨髓細胞數量或者導致細胞凋亡。因此，CDK4/6抑制劑引起的骨髓抑制簡單來說就是，骨髓細胞數量總體不變，但卻沒有“更新換代”，導致沒有“年輕”的細胞產生從而使得活性下降。

這么一看，可以發現，骨髓抑制這個副作用是可逆的，CDK4/6抑制劑引起的中性粒細胞減少可通過推遲用藥或減量來有效管理。

針對有效緩解骨髓抑制的副作用，不同抑制劑需要暫停用藥后的時間也不盡相同：

哌柏西利或瑞博西利相關的中性粒細胞減少癥通常在開始用藥后第15天發生，大部分≥3級中性粒細胞減少癥在經過暫停用藥大約7天后可以緩解；阿貝西利首次出現3~4級中性粒細胞減少癥大概在29~33天，經過暫停用藥約11~15天后可以緩解。

腹瀉

CDK4/6抑制劑引起的腹瀉大多發生在用藥早期。一旦出現稀便，就要使用止瀉藥洛哌丁胺治療，同時要多喝水。而當腹瀉停止12小時之后，應該立刻停止使用洛哌丁胺。

QT間期延長

QT間期延長是心電圖上Q波和T波之間的時間超過正常值范圍，一般來說，心率加速會引起QT間期縮短，QT間期延長則預示心率緩慢。

接受含瑞博西利治療的患者可能會出現QT間期延長的狀況。大多數QT間期延長在開始治療后第1個周期內觀察到，且經過暫停用藥或劑量調整后可恢復。

因此，治療前，需要評估患者心臟狀況，并了解是否正在接受其他會出現QT間期延長的藥物。對于有心臟病史以及其他會由QT間期延長而導致嚴重后果的患者不應接受瑞博西利治療。

在使用瑞博西利治療過程中，應對心電圖檢查密切監測，具體檢查時間如下：

在開始治療前、第1個療程的第14天、第2個療程的第1天及有臨床提示時，建議進行心電圖檢查。如治療過程中出現QT間期延長，需密切監測心電圖。

靜脈血栓栓塞

在三種抑制劑中，使用阿貝西利相比較來說更容易發生內臟靜脈血栓及其他罕見部位栓塞。在治療過程中，需要密切關注是否出現呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率增快等肺動脈栓塞相關癥狀和體征。對檢查發現肺栓塞的乳腺癌患者進行抗凝治療。

出現不良反應， CDK4/6 抑制劑的劑量如何調整？（提示：下表只作為參考意見，具體用法用量一定要咨詢醫生哦！）

四、CDK4/6 抑制劑的精準選擇[6]

在知曉了各個CDK4/6 抑制劑的對應適應癥及其不良反應后，要如何選擇最適合自己的CDK4/6 抑制劑呢？這時候就要具體問題具體分析了！

1、根據藥物療效來選擇

患者是否有骨轉移、內臟轉移、伴隨疾病等狀況都會影響CDK4/6抑制劑聯合治療的療效，哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑，不受轉移部位和既往內分泌治療史、年齡等影響，在不同狀況下，都具有較好的療效。

2、根據不良反應來選擇

哌柏西利、達爾西利的不良反應為中性粒細胞減少，阿貝西利不良反應除了中性粒細胞減少外還有腹瀉、貧血等，因此得出哌柏西利、達爾西利的總體安全性和耐受性優于阿貝西利。因此，對于對不良反應敏感的人群，建議第一選擇哌柏西利、達爾西利。

3、根據自身的特殊情況來選擇

在帶有某些其他疾病的情況下，要謹慎選擇，比如在合并胃腸疾病、肝膽疾病、高凝風險疾病中，推薦使用哌柏西利，而阿貝西利要謹慎使用，并且應該密切關注不良反應。

除此之外，若經濟情況較困難，可以優先選擇進入醫保的阿貝西利，若處于早期乳腺癌階段，也可以選擇阿貝西利作為輔助治療，如需要長期用藥，可以選擇肝毒性較低的達爾西利。

END

總的來說，CDK4/6抑制劑一般耐受良好，但是也會出現一定的副作用，因此科普君在這里提醒大家，在治療期間要即時復查，密切關注不良反應，根據醫囑，調整劑量，在兼顧治療的同時、盡力將副作用降至最低，避免造成“雪上加霜”的后果！而臨床用藥也應該根據患者的特征及合并疾病的特征進行量體裁衣式用藥，從而實現療效的最大化。

封面圖片來源：稿定設計

參考資料：

[1] Nadji M，Gomez-Fernandez C，Ganjei-Azar P，et al. Im- munohistochemistry of estrogen and progesterone receptors reconsidered:experience with 5，993 breast cancers[J]. Am J Clin Pathol，2005，123(1):21-27.

[2] Hanahan D，Weinberg RA. Hallmarks of cancer:the next generation[J]. Cell，2011，144(5):646-674.

[3]常春,王靜萱.CDK4/6抑制劑治療乳腺癌的研究進展[J].現代腫瘤醫學,2021,29(17):3120-3124.

[4]禮來乳腺癌新藥唯擇?（阿貝西利片）新增早期乳腺癌適應癥，開創HR+, HER2-早期乳腺癌高危患者輔助治療新時代 . Retrieved Jan 6，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/HtMOnldKM6-5kbhf5kQi8A

[5]中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會.CSCO乳腺癌診療指南（2022版）

[6]Rugo HS, et al. Palbociclib plus letrozole as frst-line therapy in estrogen receptorpositive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-729.

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