EGFR/ALK/ROS1共突變！我們能從這例罕見的「王者」病例中學到什么？

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盡管之前已經報道了EGFR/ALK或EGFR/ROS1共突變患者，但EGFR/ALK/ROS1共突變的患者尚未報道。本期“罕靶病例”便帶來1例Clinical Lung Cancer報道的極罕見的EGFR/ALK/ROS1共突變病例[1]。

病例截圖

1例罕見的EGFR/ALK/ROS1共突變病例

80歲男性患者，于2016年2月27日就診，主訴發燒、咳嗽和呼吸急促，持續2周。CT顯示左上肺腫瘤應首先考慮縱隔淋巴結病變，雙肺多發性小結節，不能排除轉移。腰椎CT結果顯示“與病理性骨折相關的轉移”影響第三腰椎及其附件。胸部CT顯示“胸椎11和12的骨改變”，相關報告指出“需要考慮轉移”。

患者PS評分為2分。其報告有30余年的控制性高血壓病史，9年2型糖尿病病史以及2年“糖尿病腎病、慢性腎功能不全和周圍神經病變”病史。患者否認有吸煙或酗酒史及腫瘤家族史。2016年3月9日，患者接受了腰椎后凸成形術。術后病理記錄顯示，發現轉移性腺癌。

基因檢測結果顯示存在表皮生長因子受體（EGFR）20外顯子插入突變（突變豐度：0.21%）、EML4-ALK融合突變（突變豐度：3.81%）和MAGI3-ROS1融合突變（突變豐度：0.2%）。

從2016年3月25日至2016年4月，患者接受了胸腰段骨轉移的三維適形放療。2016年3月29日，患者開始進行靶向治療，每天2次口服250 mg克唑替尼，并獲得部分緩解（PR）。2018年4月18日，胸部CT復查顯示“左肺腫塊梗阻性改變”，與之前的CT相比，腫塊增加。療效評價為病情穩定（SD）。患者繼續服用克唑替尼，直到2018年7月30日。從2018年8月5日起，治療改為每天2次口服60 mg布格替尼（Brigatinib），1個月后，腫瘤部分縮小。2019年4月，患者出現胸悶、呼吸急促、惡心嘔吐和多發性顱內轉移，于2019年4月25日死亡。

肺部CT掃描

A：2016年3月；B：2017年12月；C：2018年7月；D：2018年9月

EGFR、ALK、ROS1

突變有哪些應對之策？

非小細胞肺癌（NSCLC）患者中約有50%在確診時已經發生轉移，預后較差。近年來，隨著篩查、微創診斷和治療技術以及立體定向消融、放射治療、靶向治療和免疫治療方面的相關研究取得越來越多的進展，NSCLC患者的臨床診療也出現了極大的轉機，轉移性肺癌患者可能具有長期生存的潛力。

EGFR是與肺癌相關的主要驅動基因之一。據相關文獻報道，在亞裔和高加索人群中，攜帶EGFR突變的NSCLC患者比例分別為30%-50%和10%。EGFR突變一般可分為四種類型：19外顯子缺失、外顯子21點突變、外顯子18點突變和20外顯子插入突變。根據JTO雜志一項調查分析顯示，20外顯子插入突變的患病率僅次于19外顯子缺失和21外顯子L585R突變[2]，占EGFR突變的4%-12%。20外顯子插入突變患者大多數對EGFR-TKIs耐藥，然而，具有特定突變類型的患者對EGFR-TKIs敏感。目前，這些病例沒有標準的靶向治療方案。隨著臨床研究取得進展，部分藥物（大劑量奧希替尼、Bosutinib、Luminespib和JNJ372）為患者帶來了良好的治療前景。

2007年，在NSCLC中首次發現ALK融合型，并被確認為肺癌的驅動基因。ALK融合陽性NSCLC的發病率為3%-7%，在東方和西方隊列之間沒有顯著差異。PROFILE 1014研究[3]表明，一線克唑替尼的療效高于含鉑雙藥化療。中位無進展生存期（PFS）顯著延長（10.9個月vs 7.0個月，P＜0.001），客觀緩解率（ORR）顯著改善（74%vs 45%，P＜0.001）。且關于ALK陽性亞洲NSCLC患者的PROFILE 1029研究[4]也達到了主要終點，布格替尼可以同時抑制ALK和EGFR突變。

在一項II期臨床研究[5]中，10名對克唑替尼耐藥的患者服用了布格替尼，中位PFS持續時間分別為9.2個月（布格替尼 90 mg）和15.6個月（布格替尼 180 mg）。基于這項研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2017年批準布格替尼用于治療克唑替尼耐藥的晚期ALK陽性NSCLC患者。

NSCLC中ROS1基因突變的發生率為1%-2%。OO1201研究[6]顯示，對ROS1融合基因陽性的晚期NSCLC患者，克唑替尼治療后的中位PFS為15.9個月，ORR為71.7%。基于這一結果，目前推薦將克唑替尼作為ROS1融合基因陽性的IV期NSCLC患者的一線治療。

從罕見的共突變病例中能學到什么？

EGFR/ALK共突變較為少見，3個驅動基因（EGFR、ALK和ROS1）陽性的患者更為罕見。作為NSCLC兩個重要的驅動基因，EGFR和ALK突變通常被認為是相互排斥的。然而，近年來隨著基因檢測的應用與推廣，文獻中已經報道了一些共突變的病例。

值得一提的是，與高加索人群相比，東亞人群似乎更容易受到EGFR/ALK共突變的影響。Clinical Cancer Research上一項對977例NSCLC患者進行免疫組化檢測的研究[7]顯示，13例（1.33%）存在EGFR/ALK共突變。該研究表明EGFR和ALK的磷酸化水平與EGFR-TKIs和ALK-TKIs的治療效果有關。

Annals of Oncology上的一項研究[8]使用具有不同敏感性的檢測方法評估伴有EGFR/ALK共突變的發生率，結果發現，當使用先進的分子遺傳學技術時，可以觀察到NSCLC患者EGFR/ALK共突變的發生率增加。

ROS1突變在未發生EGFR、ALK或KRAS突變的患者中更常見。之前的一項研究表明，在62例ROS1重排的NSCLC患者中，沒有1例同時存在ALK融合或EGFR突變。然而，近年來出現了一些相互矛盾的報告。

例如，相關報道顯示，ROS1突變的患者癌基因突變的比例很高。對1345例患者進行免疫組化檢測，發現25例ROS1陽性，其中6例伴有EGFR突變。同樣，另外一批研究人員報告了1例EGFR/KRAS/ROS1共突變的患者。患者對埃克替尼治療有效，但對克唑替尼耐藥。

上述EGFR/ALK/ROS1共突變的晚期NSCLC患者，經克唑替尼一線治療后獲得28個月的PFS，經布格替尼二線治療后獲得8個月PFS，其總生存期（OS）為38個月。該病例說明NSCLC患者可能攜帶聯合基因突變，多基因聯合檢測可以提高靶向治療的準確性和有效性。

另外需考慮的現實情況是，目前對于這些病例的一線靶向治療缺乏統一的共識。雖然同時使用多種靶向藥物可以從異質性的角度解決這一問題，但這一策略與毒性和治療成本的增加有關，仍需進一步開展大樣本人群研究來解答這些現實問題。

參考文獻：

[1]Zhang Yaping,Wang Hui,Wang Xiaoyan et al.Precision Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma With Coexisting EGFR,ALK,and ROS1 Mutations:A Case Report.[J].Clin Lung Cancer,2021,22:e699-e702.

https://www.clinical-lung-cancer.com/article/S1525-7304(21)00011-5/fulltext

[2]Riess Jonathan W,Gandara David R,Frampton Garrett M et al.Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC.[J].J Thorac Oncol,2018,13:1560-1568.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086418307706

[3]Solomon Benjamin J,Mok Tony,Kim Dong-Wan et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.[J].N Engl J Med,2014,371:2167-77.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1408440

[4]Wu Yi-Long,Lu Shun,Lu You et al.Results of PROFILE 1029,a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.[J].J Thorac Oncol,2018,13:1539-1548.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29966800/

[5]Kim DW,Tiseo M,Ahn MJ,et al.Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer:a randomized,multicenter phase II trial.J Clin Oncol.2017;35:2490–2498.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28475456/

[6]Wu YL,Yang JC,Kim DW,et al.Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non–small-cell lung cancer.J Clin Oncol.2018;36:1405–1411.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596029/

[7]Yang JJ,Zhang XC,Su J,et al.Lung cancers with concomitant EGFR mutations and ALK rearrangements:diverse responses to EGFR-TKI and crizotinib in relation to diverse receptors phosphorylation.Clin Cancer Res.2014;20:1383–1392

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/20/5/1383/78788/Lung-Cancers-with-Concomitant-EGFR-Mutations-and

[8]Won J K,Keam B,Koh J et al.Concomitant ALK translocation and EGFR mutation in lung cancer:a comparison of direct sequencing and sensitive assays and the impact on responsiveness to tyrosine kinase inhibitor.[J].Ann Oncol,2015,26:348-54.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25403583/

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