分享一個神奇的案例現象:僅做了局部放射治療,患者的腫瘤就被抑制了,連遠處的轉移灶都消失不見了,達到痊愈!
有相關資料記載,發現從1969年到2014年之間,總共報道了46例相似的病理報告,都是因為局部放療,不僅消除了受照射的腫瘤,而且清除了未照射的遠端轉移灶。這在學術上稱為“遠隔效應”。這些案例雖然少見,但意義非凡,讓我們看到放療在特定情況下的免疫反應是如此強大。
這是近期發表于《Nature》子刊的一個新研究,為我們介紹了放療引起免疫反應、并可實現應用的治療方法。
放療,對絕大多數腫瘤患者來說都是局部治療,幾乎不會對它抱有產生腫瘤免疫力的期望。但科學家們嘗試探究放療是否具有普遍的腫瘤免疫反應,從而得出以下結果:
信號調節蛋白α (SIRPα)的典型功能是通過CD47相互作用來抑制巨噬細胞吞噬腫瘤細胞在內的自身細胞。而癌癥的狡猾之處在于,它會增加CD47表達來逃避巨噬細胞的攻擊。科學家們通過各種方法來阻斷這一過程,效果均不理想。但把SIRPα基因敲除,使小鼠不表達SIRPα蛋白似乎打開了新世界。
研究人員發現,當Sirpα缺失的巨噬細胞被某些促炎細胞因子激活時,無論CD47 表達如何,它們都表現出強大的快速吞噬的能力。
而放射線能誘導一種損傷相關分子模式(DAMP),它能激活巨噬細胞。
研究方法
給正常小鼠和Sirpα缺失小鼠分別接種大、中、小惡性腫瘤,然后給予不同組小鼠腫瘤4、8、15Gy劑量的放射線照射。
研究結果:
(1)正常小鼠的腫瘤在接受放射線照射后得到一定的控制,但是,當腫瘤長到一定體積(150mm3)時,即使接受很高劑量的放射線仍不能很好地抑制其生長,表明腫瘤對放療有抵抗。
(2)Sirpα缺失小鼠組的小腫瘤、中等腫瘤對放射線非常敏感,任何劑量的放射線都能很好的將其控制;對于大腫瘤(400–600 mm3),放射線仍能顯著抑制腫瘤生長,劑量越高效果越好。
上排為正常小鼠,8Gy放射線照射后腫瘤未控制;
下排為Sirpα缺失小鼠,88Gy放射線照射后腫瘤逐漸消失
(3)而且,Sirpα缺失小鼠在大多數情況下,腫瘤受放射線照射后立即停止生長,然后在4-12天內持續消退并完全清除腫瘤,長期保持無瘤狀態,且無明顯的長期不良反應。
原本對腫瘤有利的微環境變成殺瘤生態
Sirpα的缺失竟能讓放射線變得如此強大,其中的原因被研究人員發掘出來。研究人員發現:放射線治療后第3-6天,Sirpα 缺失小鼠的腫瘤微環境中浸潤了白細胞(大多數是淋巴細胞),且數量超過癌細胞,隨著腫瘤體積縮小,淋巴細胞也隨之減少。
深入研究的結果表明,放射線激活Sirpα 缺失的吞噬細胞,放大了炎癥反應和抗原呈遞細胞的功能。
(1)不同的炎癥反應:正常小鼠和Sirpα 缺失小鼠受照射后,腫瘤微環境中是不同的白細胞浸潤。
Sirpα 缺失小鼠輻射腫瘤產生并分泌高水平的CXCL1 吸引中性粒細胞和淋巴細胞。
而正常小鼠分泌的是CCL2 (MCP-1),主要吸引單核細胞或 MDSC(其功能是放療后促進腫瘤恢復和生長)。
Sirpα 缺失小鼠受照射腫瘤中的白細胞浸潤與腫瘤消除呈正相關關系,表明這些促炎的白細胞(中性粒細胞和淋巴細胞)具有殺瘤作用。
(2)抗原呈遞功能:Sirpα 缺失吞噬細胞被激活后,竟然擁有了更強大的免疫原性抗原呈遞,能夠記憶性的產生抗腫瘤反應,并且激活殺傷T細胞,提高殺傷靶向腫瘤細胞的能力。
緩解遠距離轉移灶,對腫瘤持久免疫
Sirpα 缺失小鼠的原發腫瘤照射放射線后不久就被消除,而且,小鼠另一側未照射的腫瘤也消退了,只是比原發腫瘤時間更長一些。
在這種小鼠身上發現,當遠處轉移的腫瘤較大(> 200 mm3)時,向原發腫瘤使用單劑量8 Gy放射線照射,并不能控制轉移腫瘤的生長。而較小的轉移灶能夠在同等條件下消除,這與CD8 T細胞的浸潤程度有關。
當腫瘤大于200 mm3時,使用8 Gy放射線照射右側,左側虛線圈內腫瘤未接受照射,但在26天時消失。
另外,放療后根除腫瘤的Sirpα 缺失小鼠獲得了體液抗腫瘤免疫,將長期擁有抗腫瘤能力。這也再次證明放療產生的遠隔效應與免疫反應有密切關系。
46例通過放療成功抗癌案例,他們不一定是Sirpα缺失,但是可以肯定的是,放療激活了他們體內的抗腫瘤免疫力,使免疫系統擁有強大的腫瘤識別和殺傷力。
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