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“OFS共識”更新迭代，盤點2021年新版共識值得關注的重點。
2021年12月31日，《中國癌癥雜志》在線發表了《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2021年版）》，以下簡稱卵巢功能抑制（OFS）共識。2021版OFS共識是在既往共識（2018版）的基礎上，根據大家關注的、最新的一些臨床研究結果，同時基于全國眾多關注這一領域的著名專家們的共同討論制定而成，新版共識對相關問題做了一些修改，主要包括新增章節和原有章節更新。
一、推薦絕經前乳腺癌患者使用OFS藥物保護卵巢功能
我國乳腺癌中位發病年齡（48-50歲）較歐美中位發病年齡（64歲）更為年輕，并且絕經前的年輕患者比較多。隨著乳腺癌患者對于生存質量的重視以及2021年中國開始實施的一對夫妻可以生育三個子女政策，化療期間的卵巢功能保護開始受到越來越多的關注。其中促性腺激素釋放激素（GnRHa）藥物保護卵巢作為當前最簡便易行的方法，已經有越來越多的臨床研究證實了其保護卵巢的有效性和安全性[1]。
例如POEM研究納入257例可手術的激素受體陰性絕經前乳腺癌患者，評估化療期間使用戈舍瑞林對卵巢功能的保護作用。主要研究終點是2年時卵巢衰竭的發生率，次要終點包括妊娠結局、無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。
2015年NEJM[2]公布中位隨訪4.1年的結果顯示戈舍瑞林組和單獨化療組2年時卵巢衰竭的發生率分別為8%和22%。與單純化療組相比，戈舍瑞林組更多的女性懷孕（21% vs 11%，P=0.03）。
2018年JNCI[3]公布的中位隨訪5.1年最終分析結果顯示，戈舍瑞林組和單獨化療組在DFS和OS差異無統計學意義。研究證實化療中使用戈舍瑞林可以防止卵巢衰竭，降低早期絕經的風險，改善生育前景，對疾病相關結果無不良影響。
PROMISE-GIM6研究納入281例Ⅰ-Ⅲ期絕經前乳腺癌女性，其中激素受體陽性的患者約占80%，激素受體陰性的患者約占18%，評估化療期間給予GnRHa藥物對年輕乳腺癌患者早期絕經發生率的影響。
2011年JAMA[4]公布的結果顯示最后1個化療周期后12個月，單獨化療組和GnRHa組的早期絕經率分別為25.9%和8.9%，絕對差異為-17%，與治療相關的早期絕經的優勢比為0.28。
2015年JAMA[5]公布了中位7.3年的隨訪結果，GnRHa組和單獨化療組5年累計月經恢復率分別為72.6%和64.0%。GnRHa組和單獨化療組5年累積妊娠發生率分別為2.1% 和1.6%。GnRHa組和單獨化療組5年DFS分別為80.5% 和83.7%。
2021年ASCO[6]公布了中位隨訪12.4年的最終分析結果，顯示10年DFS（GnRHa組和單獨化療組分別為72.4%和71.2%）和10年OS（GnRHa組和單獨化療組分別為82.0%和85.9%）差異無統計學意義。該研究證實在化療期間使用GnRHa作為激素受體陽性絕經前乳腺癌患者保存卵巢功能的策略安全且有效。
新版共識指出絕經前乳腺癌患者，無論激素受體陽性或陰性，推薦在（新）輔助化療前和化療過程中使用卵巢功能抑制藥物保護卵巢功能，降低卵巢功能早衰的發生風險，減少生育能力損害。推薦化療前2周開始使用GnRHa ，每28天1次，直至化療結束后2周給予最后一劑藥物。
二、鼓勵絕經前患者在雌激素充分抑制的前提下參加臨床試驗
基于美國FDA發布的指南，所有制藥企業如果申報乳腺癌治療藥物，主要是內分泌治療藥物，不再將乳腺癌分為絕經后和絕經前，即希望絕經前的乳腺癌患者能夠盡早進入到有效的藥物臨床試驗中，早參與治療就有可能早獲益。
目前我國約有60%的患者在診斷時為絕經前狀態，需要重點關注這部分患者的需求，大部分專家認為使用卵巢功能抑制劑后的絕經前患者可按照絕經后治療原則進行內分泌治療，或進入絕經后患者的相關臨床試驗，但也有一部分專家認為仍需要針對絕經前患者單獨開展相關臨床研究進行探討。
在術后復發風險分組方面，新版共識將ER/PR狀態單獨列為判讀要點，且中危患者的轉移淋巴結分類情況有較大的變化，由原來的“陰性或1-3枚陽性”變成“不符合低/高危定義的其他情況”，并且在其他情況方面不同風險組做了相應調整，尤其是高危患者，當轉移淋巴結為1-3枚且ER/PR陽性時，其他情況的判別要點更加豐富，由單純的HER2陽性變成“組織學Ⅲ級；pT>5 cm；HER2陽性；多基因檢測高危”任意符合一個條件即可。
2. 新增使用AI代替SERM治療的絕經前患者，需要同時接受OFS治療
兩版共識均推薦中高危絕經前激素受體陽性乳腺癌接受OFS的內分泌治療，但在低危患者治療推薦方面，新版共識推薦雌激素受體調節劑（SERM）單藥治療，代替原來的他莫昔芬單藥治療。并且新版共識強調使用芳香化酶抑制劑（AI）代替SERM治療的絕經前患者，需要同時接受OFS治療。
這可能是因為多項中國和亞洲其他國家的回顧性研究數據顯示[7]，亞裔人群中存在部分對SERM代謝障礙的患者（例如CYP2D6*10 TT型），即使臨床中低危患者，也往往表現出對SERM耐藥，需要使用AI等代替內分泌治療策略，而鑒于SOFT、TEXT以及基于二者的STEPP分析等系列結果已經證實OFS聯合AI的治療獲益，因而如為絕經前患者使用AI，也需要同時聯合OFS。
圖1. 絕經前激素受體陽性早期乳腺癌的輔助內分泌治療臨床路徑（左：2018版；右：2021版）
3. 新增ASTRRA研究證據，OFS聯合他莫昔芬對于術后輔助化療后月經恢復患者具有顯著治療獲益
韓國乳腺癌研究小組開展的Ⅲ期ASTRRA研究[8]中，納入了雌激素受體陽性、年齡小于45歲、既往接受過（新）輔助化療且未絕經或后續恢復卵巢功能的早期乳腺癌患者，評估他莫昔芬（5年）+OFS（2年）對比他莫昔芬（5年）的療效。
該項研究在最后一次化療后3個月內進行卵巢功能基線評估，并每6個月進行一次卵巢功能評估，持續2年，當評估為絕經前患者時進行隨機分組。對化療誘導閉經的患者先給予口服他莫昔芬。
結果顯示，在5年他莫西芬治療的基礎上聯合2年的OFS，相較于他莫西芬單藥治療，能顯著改善DFS（5年DFS 91.1% vs 87.5%），并降低31%的復發風險，OS（5年OS 99.4% vs 97.8%）也得到顯著改善，死亡風險降低69%。并且研究中90%以上的患者在化療結束2年內從閉經恢復到絕經前狀態。該研究表明，OFS聯合他莫昔芬對于術后輔助化療后月經恢復患者具有顯著治療獲益。
新版共識指出GnRHa輔助內分泌治療的標準療程應為5年。完成5年聯合OFS的內分泌治療后，如未絕經且耐受性良好，推薦繼續5年聯合OFS的內分泌治療或5年SERM治療。低危選擇OFS替代化療的患者，可考慮OFS聯合內分泌治療時長為2年。而舊版共識建議GnRHa輔助內分泌治療的療程為5年，短于5年但超過2年的應用也有獲益。
上述變化主要是因為新版共識在既往基礎上參考了更多新的研究證據以及國內外指南推薦，比如CDK4/6抑制劑在早期激素受體陽性高危乳腺癌患者（包括絕經前和絕經后）中開展的monarchE研究、PALLAS研究和PENELOPE-B研究，選擇的標準內分泌治療對照組的治療時長也是至少為5年。并且由于沒有GnRHa不同治療療程的對比研究，基于內分泌治療延長治療的理念及SOFT/TEXT試驗的長期隨訪結果，建議輔助GnRHa的標準療程為5年[1]。
此外，2015年《ESMO原發性乳腺癌診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》和《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019版）》推薦的GnRHa療程為2-5年。而2021年St. Gallen專家共識、2016年ASCO關于OFS的指南更新以及2020年BCY4指南推薦的療程為5年。
完成5年OFS標準治療的患者，后續延長治療的研究證據缺乏，2021年St. Gallen大會針對這一議題進行投票，結果顯示已完成5年OFS+SERM治療的患者，如果仍處于絕經前狀態，41%的專家組成員推薦繼續OFS+AI，45%的專家組成員推薦繼續他莫西芬治療5年。2021年CSCO指南對于完成OFS+AI初始5年治療未絕經，耐受性良好者，推薦使用SERM 5年或OFS+AI 5年。
新版共識的5個“不變”
GnRHa能夠迅速降低女性血清雌激素水平，達到絕經后狀態，停藥后這一作用可逆。因卵巢功能抑制劑現在均已進入醫保，考慮到手術的有創性和不可逆性，以及放療效果有限，因此建議將藥物去勢（GnRHa）作為絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌OFS的首選。
對絕經前激素受體陽性早期乳腺癌的中危和高危患者，或STEPP分析的較高風險患者推薦OFS聯合AI治療，OFS聯合SERM治療也是合理的選擇。對存在SERM禁忌證的任何風險級別患者，推薦OFS聯合AI治療。
根據激素受體陽性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態，決定輔助內分泌治療方案。
如果考慮卵巢保護，推薦GnRHa同步化療，不影響患者的生存獲益；如果不考慮卵巢保護，推薦GnRHa可以在化療結束后直接序貫使用。已接受化療患者不推薦確認卵巢功能狀態后再使用GnRHa。
與患者充分溝通可能的不良事件，選用合適的藥物去勢治療方案。合理的安全
管理能夠有效緩解不良事件癥狀，增加患者治療的依從性。
對于接受藥物去勢的患者，不常規推薦在藥物去勢治療過程中監測雌激素水平并根據檢測報告來決定是否繼續藥物去勢。但在藥物去勢后，懷疑不完全的卵巢功能抑制時[包括改變用法如注射人員缺乏該藥物熟練注射經驗，更換劑型，或出現某些可能提示卵巢功能恢復的生理變化如月經恢復和（或）更年期癥狀的周期性波動時]，可以進行雌激素檢測。
2021版OFS共識將近幾年所有有關OFS的循證醫學證據進行了總結和更新，希望為絕經前乳腺癌患者提供更好的服務。
職稱：教授，研究員，主任醫師，博士生導師
科室：乳腺外科三病區主任
學歷：博士，博士后
學術成就：山東省腫瘤醫院學科帶頭人;山東省腫瘤醫院學術專業委會委員；山東省臨床腫瘤學會乳腺專家委員會主委;中國抗癌協會腫瘤整形外科專委會副主委;中國中醫藥研究促進會乳腺病分會副主委;山東省醫師協會乳腺及甲狀腺專委會副主委;山東醫藥教育協會乳腺專業委員會副主委;中國醫藥教育協會乳腺疾病專委會常委; 山東省醫學科學院優秀研究生指導教師；山東省腫瘤醫院2020年度最美醫師；山東省腫瘤醫院2021年度知名專家
[1] 中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2021年版）
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