*僅供醫學專業人士閱讀參考
臨床惡性腫瘤的治療方案，日漸倚重PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體為代表的免疫檢查點抑制劑，腫瘤科醫生日常也要面對各種免疫檢查點抑制劑治療副作用–免疫相關不良性事件（irAEs）。
irAEs是免疫檢查點抑制劑對于免疫系統非特異性激活所引起的過度免疫反應。irAEs可以影響全身臟器，根據臨床表現和實驗室檢查通常分為4級。最常見受影響的部位是皮膚、消化道、肺和內分泌系統。某些嚴重的irAEs，比如免疫性肺炎、心肌炎、結腸炎以及神經系統損害，會危及患者生命。
根據MD安德森癌癥中心2011-2016年急診的統計數據，1026 位急診患者中有628位接受過免疫治療, 其中257 位（25.0%）為irAEs就診, 257 位irAEs患者中有210位（81.7%）需要住院治療，提示我們因為irAEs而去醫院就診的患者往往癥狀較重，需要臨床的準確診斷，及時處理[1]。
目前對于實體瘤irAEs的藥物治療主要依靠免疫抑制劑，如一線治療藥物糖皮質激素類，還有細胞毒類環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環孢素等非選擇性免疫抑制劑，靜脈用免疫球蛋白和血漿置換。
臨床上診斷為1級irAEs，可以在密切監測的基礎上繼續免疫檢查點抑制劑的治療，大多數2級irAEs，除停用免疫檢查點抑制劑和對癥治療以外，應考慮給予糖皮質激素。
對于3級irAEs，現有的經驗是先停用免疫檢查點抑制劑，對癥處理和一線使用糖皮質激素治療。通過治療達到irAEs好轉，激素再逐漸減量，在4到6周內停激素觀察。如果使用糖皮質激素后48到72小時后癥狀無好轉，要考慮聯合使用其他藥物控制irAEs進展。
當患者的irAEs經治療恢復到1級或1級以下，可以根據臨床情況，繼續使用免疫檢查點抑制劑進行癌癥治療，推薦先使用PD-1／PD-L1抗體單藥治療，以避免聯合用藥造成免疫系統反應過激，再度誘發irAEs。
對于診斷為4級irAEs的患者，部分內分泌irAEs經治療好轉者，可以繼續使用免疫檢查點抑制劑進行癌癥治療。其余患者需要權衡臨床利弊，考慮停用免疫檢查點抑制劑。
irAEs的治療目標，在于盡快有效地控制免疫過激產生的炎性反應，將irAEs復發可能性降低到最小，把治療用的免疫抑制劑如糖皮質激素的副作用控制到最小，繼續對患者進行免疫檢查點抑制劑治療，謀求抗癌治療的利益最大化。
統計數據顯示，在使用PD-1/PD-L1抗體的患者中，irAEs發生率為8%-27%，使用CTLA-4抗體的患者中，irAEs發生率為54%。患者通常先發生皮膚損害，隨后出現結腸炎，然后是肝炎和內分泌系統損傷，大多數3到4級的irAEs會發生在治療后的12到14周內。
隨著對irAEs認知的深入，臨床借鑒與irAEs發病機理類似的自身免疫性疾病治療經驗，單獨或者聯合使用生物類制劑來應對糖皮質激素抵抗或高分級irAEs，取得不俗效果。本文結合ASCO專家組2021年irAEs的臨床指南更新，對部分應用于實體瘤irAEs治療的生物類制劑進行簡介[2]。
71.5%使用免疫檢查點抑制劑治療的患者會有皮膚irAEs，免疫檢查點抑制劑和T細胞的異常活性，導致了皮膚產生炎癥微環境，形成皮膚損害。皮膚副作用多發生在黑色素瘤、非小細胞肺癌患者、單獨使用CTLA-4（通常3周內出現皮膚irAEs）或者是聯合使用PD-1抗體（通常6周內出現皮膚irAEs）的情況下，免疫檢查點抑制劑單藥治療有約3%左右的患者出現3級以上皮膚irAEs。
皮膚irAEs主要表現為局部的炎癥，瘙癢和丘疹多見。伴有肉芽腫樣、銀屑病樣、狼瘡樣，苔蘚樣、脂膜炎樣改變。3-4級皮膚irAEs以及某些嚴重irAEs如大皰性皮膚病，史蒂文斯-約翰遜綜合征等需要立刻停藥并住院處理。
度普利尤單抗是白細胞介素-4（IL-4）人源化單克隆抗體，可以抑制IL-4/IL-13信號傳導。白細胞介素-4和13是皮膚炎癥的驅動因素。臨床上用于治療特應性皮炎，3-4級皮膚irAEs如果出現持續的重度瘙癢性皮炎，會給患者生活帶來極大的煩惱和精神壓力，可以使用度普利尤單抗進行治療 [2] 。
英夫利西單抗（Infliximab）和維得利珠單抗（vedolizumab）
英夫利西單抗是TNF-α嵌合型單克隆抗體。它通過抑制TNF-α，阻止TNF-α與細胞上的受體相互作用產生炎癥反應，臨床用于治療多種自身免疫性疾病如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、白塞氏病。ASCO推薦英夫利西單抗用于治療多系統的激素抵抗型和中重度irAEs，如結腸炎、肺炎、心肌炎、關節炎、神經炎、眼色素層炎 [2] 。Geisler等綜述也推薦英夫利西單抗用于治療3級皮膚irAEs如黃斑皮疹、苔蘚樣藥疹 [3] 。
維得利珠單抗是人源化α4β7整合素單克隆抗體，可以和腸道輔助T淋巴細胞上的α4β7整合素結合，減輕胃腸道炎癥癥狀，臨床用于治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病。
胃腸道irAEs出現的中位時間為治療后6周，范圍在1-107.5周，irAEs結腸炎的發生率在8%-27%之間，癥狀包括腹瀉、惡心、腹痛、發燒，以腹瀉最為常見。單獨使用CTLA-4腹瀉發生率為54%，單獨使用PD-1／PD-L1抗體治療下有約19%左右的患者腹瀉，聯合用藥的情況下，1%左右的患者出現腸穿孔。
英夫利西單抗常用于胃腸道irAEs，控制結腸炎的腹瀉等癥狀。對于糖皮質激素耐藥的中度或重度結腸炎患者，可以先使用英夫利西單抗，對于英夫利西單抗耐藥或者副作用過強、有使用禁忌癥的結腸炎，可以換用維得利珠單抗。
烏司奴單抗（Ustekinumab）和托法替尼（tofacitinib）
烏司奴單抗是選擇性IL-12和IL-23抑制劑。IL-12和IL-23是前炎性細胞因子，在免疫介導的炎癥性疾病起致炎作用。烏司奴單抗抑制IL-12和IL-23介導的炎癥反應，臨床用于治療中重度銀屑病、克羅恩病和潰瘍性結腸炎。
托法替尼是JAK抑制劑，可以通過抑制JAK信號通路減輕體內炎癥。托法替尼目前被用于治療自身免疫性疾病，如類風濕關節炎和潰瘍性結腸炎。
烏司奴單抗和托法替尼都用于難治性irAEs結腸炎，當irAEs結腸炎對其它的治療方法都耐藥，可以換用烏司奴單抗和托法替尼。
托珠單抗是白介素-6 (IL-6)受體抑制劑，臨床上用于治療對多種TNF抗體耐藥的中重度活動性類風濕性關節炎。irAEs的治療應用方面和類風濕性關節炎類似，所有對TNF-α抑制劑耐藥的irAEs，都可以換用托珠單抗治療。Campochiaro等對5位使用托珠單抗治療irAEs后的患者中位隨訪8個月，未觀察到托珠單抗干擾免疫檢查點抑制劑的癌癥治療效果，提示托珠單抗不影響患者的后續抗癌治療[4]。
阿巴西普（Abatacept）和阿侖單抗（Alemtuzumab）
免疫檢查點抑制劑導致的irAEs心肌炎發生率小于1%，但通常并發肌炎和重癥肌無力，超過一半的irAEs相關心肌炎不及時處理，會致患者心力衰竭和心律失常死亡。
阿巴西普是CTLA-4激動劑，臨床上用于風濕病疾病患者和血液腫瘤移植后的糖皮質激素抵抗型慢性GVHD。
阿巴西普通過與抗原遞呈細胞上的CD80和CD86結合．抑制T細胞的激活，抑制免疫檢查點抑制劑激活的途徑，對于irAEs相關性糖皮質激素抵抗的難治性心肌炎起到治療作用。
阿巴西普治療難治性心肌炎有兩例個案報道，Salem等在2019年在新英格蘭醫學雜志中報道了一例使用阿巴西普治療免疫檢查點抑制劑誘導的嚴重糖皮質激素難治性心肌炎取得成功的案例[5]。
患者是66歲的轉移性肺癌女性，在接受3次納武單抗治療后出現心肌炎。使用高劑量甲基強的松龍500毫克持續3天和血漿置換術后，第七天發展為每天10000-14000次室性早搏，肌鈣蛋白水平持續增高，靜脈給予500毫克阿巴西普后（兩周一次，共給藥五次），3周后心肌炎和肌炎的癥狀逐漸減輕，7.5周后出院，治療一個月后掃描復查，無腫瘤進展。
Liu等在2020年也有一例阿巴西普治療irAEs相關心肌炎的個案報道，患者經阿巴西普治療也得到好轉[6]。
阿侖單抗是CD52抑制劑，臨床上治療復發性多發性硬化癥。阿侖單抗有引起補體介導的外周免疫細胞破壞，快速耗竭循環中的T細胞，減輕自身免疫性導致的心肌損傷的作用，可以用于irAEs相關性難治性心肌炎。
Esfahani等在2019年新格蘭醫學雜志報道一例使用阿侖單抗治療irAEs相關難治性心肌炎[7]。患者是使用帕博利珠單抗治療的4期黑色素瘤患者，在治療第二個療程后出現了irAEs相關心肌炎，使用了每天1克共3天的甲基強的松龍，每天2次1克嗎替麥考酚酯，每周一次375毫克／平米的利妥昔單抗美羅華，加上血漿置換5天，第18天后病情仍有進展。
給予一次30毫克的阿侖單抗治療后，流式細胞術顯示患者外周血的T細胞迅速耗竭，病情得到了緩解。接下來的4周內停用了利妥昔單抗、糖皮質激素和嗎替麥考酚酯，患者沒有再發生心臟損傷。
阿巴西普和阿侖單抗都可以直接作用于T細胞，可以快速的起到保護心臟作用，根據現有的病例報道來看，與其他的免疫抑制劑如高劑量糖皮質激素相比較，這兩種藥物不會干擾免疫檢查點抑制劑的癌癥治療效果，可以考慮作為irAEs心肌炎的二線用藥。
利妥昔單抗是抗CD20單抗，作用于B細胞，以美羅華之名廣為血液科醫生所知。利妥昔單抗主要用于治療irAEs相關的皮膚病變、肌炎、腦炎、重癥肌無力、特別是對靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換耐藥的重癥肌無力。
Sowerby 等在2017年報道了首例使用利妥昔單抗治療納武單抗40療程后誘發的irAEs大皰性類天皰瘡[8]。Geisler等綜述利妥昔單抗治療3-4級irAEs大皰性類天皰瘡，效果明顯。有些需要避免使用長期使用激素的患者，可以用利妥昔單抗作為糖皮質激素替代療法。
irAEs相關的肌肉骨骼損傷，包括炎癥性關節炎、肌炎等，發病中位時間在38周，有數據可查的是1到120周，肌炎患者可能出現重癥肌無力樣綜合征和／或心肌炎。肌炎是irAEs的的少見副作用。但通常都較重，甚至危及生命，肌炎發病率在使用PD1抗體治療的患者中高于使用CTLA4抗體治療的患者，伴有重癥肌無力綜合癥及心肌炎的患者，通常預后不良，死亡率高，需要進行積極的治療干預。
利妥昔單抗可以治療3-4級irAEs肌炎，3-4級irAEs重癥肌無力。Deftereos等綜述利妥昔單抗對于重癥肌無力患者有效率為67%（6/9位患者），并且不影響患者后續的免疫檢查點抑制劑治療[9]。
依庫珠單抗是人源型抗C5單克隆抗體，臨床上治療某些患有重癥肌無力和陣發性夜間血紅蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）的成年人。急性腎功能損傷是免疫檢查點抑制劑治療的一種罕見并發癥，在免疫單藥治療中發生率為1%至2%，在聯合治療中發生率為4.5%。當發生irAEs溶血性尿毒綜合征 (HUS)時使用依庫珠單抗治療。
irAEs在臨床上需要和癌癥本身引起的癥狀、聯合使用藥物中靶向藥和化療藥的副作用、感染、患者其它的免疫反應相區別。許多患者的癥狀如炎癥、感染、心臟功能損傷等等交織在一起，對于腫瘤科醫生的診斷和鑒別診斷形成了挑戰。
對于每位接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，都需要規范監測可能會出現的副作用，進行詳細的病史詢問和體格檢查，注意干咳、氣短等臨床癥狀，定期進行肝腎功能和甲狀腺功能等實驗室檢測，對于嚴重的免疫相關性不良事件，做到及時發現，及時處理。
對于患者而言，會因為擔心治療副作用導致終止治療，從而出現瞞報癥狀，人為減輕癥狀的描述，讓irAEs得不到及時的評估、治療和控制。需要醫生、護士、患者、患者家屬4位一體，更好的管理患者的癥狀。
臨床每個月對進行免疫治療的患者進行面診隨訪，通過智能手機的即時通信軟件進行醫患溝通，評估潛在的irAEs和提供指導，出現癥狀積極進行多學科會診干預。
免疫檢查點抑制劑的生物半衰期比較長，常在兩至3周，治療中過早停止使用糖皮質激素會導致irAEs反復發作。中重度irAEs和糖皮質激素耐藥，臨床都需要考慮聯合使用生物類制劑。比如對于中重度腹瀉的病人，可以聯合使用糖皮質激素加TNF抑制劑。
在使用生物類制劑治療irAEs的同時，積極進行風險和收益平衡評估，是非常有必要的。有發現英夫利西單抗治療irAEs相關性心肌炎，會導致心臟心血管疾病死亡率升高，Matzen等報道在總數8位患者中，3／8位（37.5%）使用英夫利西單抗治療中因心血管疾病死亡[10]。另外對于肝功能異常的患者，也要考慮英夫利西單抗的肝臟毒性，治療上慎用。
目前生物類制劑在irAEs的病例報道都是小樣本，2018年開始的納武單抗、伊匹單抗聯合TNF抑制劑英夫利西單抗和賽妥珠單抗的小樣本TICIMEL 1B臨床試驗，提示TNF抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑，可能對治療癌癥增效作用[11]。現有的證據也表明托珠單抗、利妥昔單抗、阿巴西普和阿侖單抗不會影響免疫檢查點抑制劑的癌癥治療效果。
雖然生物類制劑的免疫抑制作用在控制irAEs方面具有正面影響，但生物類制劑對于免疫系統是否有“抑制-促進”的雙刃劍作用，影響免疫檢查點抑制劑的治療療效，干擾后續的癌癥治療，導致癌細胞重新生長？我國傳統中藥中具有免疫抑制作用的大黃，雷公藤等藥物，是否可以規避這種負面的雙刃劍作用？以上種種，仍亟待臨床研究和病例積累給出答案。
[1] El Majzoub I, et al. Adverse Effects of Immune Checkpoint Therapy in Cancer Patients Visiting the Emergency Department of a Comprehensive Cancer Center. Ann Emerg Med. 2019 Jan;73(1):79-87. doi: 10.1016/j.annemergmed.2018.04.019. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29880440.
[2] Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126. doi: 10.1200/JCO.21.01440. Epub 2021 Nov 1. Erratum in: J Clin Oncol. 2022 Jan 20;40(3):315. PMID: 34724392.
[3] Geisler AN, et al. Immune checkpoint inhibitor-related dermatologic adverse events. J Am Acad Dermatol. 2020 Nov;83(5):1255-1268. doi: 10.1016/j.jaad.2020.03.132. Epub 2020 May 23. PMID: 32454097; PMCID: PMC7572894.
[4] Campochiaro C, et al. Tocilizumab for the treatment of immune-related adverse events: a systematic literature review and a multicentre case series. Eur J Intern Med. 2021 Nov;93:87-94. doi: 10.1016/j.ejim.2021.07.016. Epub 2021 Aug 12. PMID: 34391591.
[5] Salem JE, et al. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2377-2379. doi: 10.1056/NEJMc1901677. PMID: 31189043.
[6] Liu S, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis With Persistent Troponin Elevation Despite Abatacept and Prolonged Immunosuppression. JACC CardioOncol. 2020 Dec 15;2(5):800-804. doi: 10.1016/j.jaccao.2020.10.013. PMID: 34396297; PMCID: PMC8352272.
[7] Esfahani K, et al. Alemtuzumab for Immune-Related Myocarditis Due to PD-1 Therapy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2375-2376. doi: 10.1056/NEJMc1903064. PMID: 31189042.
[8] Sowerby L, et al. Rituximab Treatment of Nivolumab-Induced Bullous Pemphigoid. JAMA Dermatol. 2017 Jun 1;153(6):603-605. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.0091. PMID: 28355425.
[9] Deftereos SN, et al. Effectiveness of rituximab in treating immune-checkpoint-inhibitor-induced immune-related adverse events: results of a systematic review. Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):282-283. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.001. Epub 2020 Dec 9. PMID: 33309745.
[10] Matzen E, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myocarditis in cancer patients: a case report and review of reported cases. Cardiooncology. 2021 Aug 9;7(1):27. doi: 10.1186/s40959-021-00114-x. PMID: 34365980; PMCID: PMC8351114.
[11] Montfort A, et al. Combining TNF blockade with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer. Nat Rev Rheumatol. 2021 Sep;17(9):577. doi: 10.1038/s41584-021-00653-8. PMID: 34226729.
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本
癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網