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洛拉替尼國內正式獲批！肺癌大咖權威解讀CROWN研究超三年PFS結果！
中國國家藥監局（NMPA）公示顯示，洛拉替尼（lorlatinib）片于4月29日在中國獲批，用于治療ALK陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。剛剛結束的2022年美國癌癥研究學會（AACR）大會重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期臨床試驗CROWN研究超36個月的隨訪數據[2]，洛拉替尼超過三年的一線無進展生存期（PFS）及較高的顱內（IC）活性得到國內外廣泛關注。
本文將詳解CROWN研究主要結果，帶您領略洛拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC的風采，并邀請到哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院陳公琰教授進行點評。
CROWN研究（NCT03052608）是一項國際、進行中的、隨機、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期間，共計296例既往未經治療的晚期ALK陽性 NSCLC患者被納入其中。全部患者按1:1的比例隨機分組接受洛拉替尼（100mg，QD；n=149）或克唑替尼治療（250mg，BID；n=147），分層因素包括中樞神經系統（CNS）轉移情況及種族。
CROWN研究的主要終點為盲態獨立中心評估（BICR）的PFS；次要終點包括總生存期（OS）、研究者評估的PFS、以及客觀緩解（OR）、顱內（IC）-OR、至顱內進展時間（IC-TTP）、緩解持續時間（DOR）、IC-DOR（全部經BICR）、安全性（圖1）。并且，早在隨訪至18.3個月時，洛拉替尼就展現出一線治療ALK陽性晚期NSCLC的顯著PFS獲益和較高的IC療效優勢。[1]
本次數據更新至CROWN研究隨訪至36.7個月，洛拉替尼一線治療結果中的三大亮點不容錯過！[2,3]
亮點1：CROWN研究PFS超三年，洛拉替尼展現ALK一線治療硬實力
本次數據隨訪截止至2021年9月20日，針對洛拉替尼組 vs. 克唑替尼組的PFS隨訪分別持續了36.7個月 vs. 29.3個月。此時，盡管洛拉替尼組的中位PFS尚未達到，但顯著長于克唑替尼組，兩組患者經BICR評估的中位PFS分別為：NR（95% CI, NR-NR) vs. 9.3個月（95% CI, 7.6-11.1)；與克唑替尼組相比，洛拉替尼組患者的疾病進展或死亡風險顯著下降了73%（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）（圖2A）。這一結果與研究者評估的PFS相一致，兩組分別為NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1個月（95% CI，7.4-10.9個月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。
與此同時，無論患者基線伴（圖2B）或未伴（圖2C）腦轉移（BMs），洛拉替尼組均觀察到比克唑替尼組更優的PFS獲益。值得注意的是，與克唑替尼相比，洛拉替尼在BMs患者中的優勢或更為顯著，患者疾病進展風險顯著下降了79%；在無BMs患者中，這一比例為71%。
亮點2：洛拉替尼強效抑制顱內病灶，預防顱內疾病進展
ORR達83.3%，CR率超72%！洛拉替尼無懼基線腦轉！
CROWN研究中，洛拉替尼組分別有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs；這一比例與克唑替尼組高度吻合（克唑替尼組分別為37例 vs. 108例）。無論患者基線伴或未伴BMs，與克唑替尼相比，洛拉替尼均顯著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而對于基線存在≥1個可測量BMs灶的患者，洛拉替尼更是實力碾壓克唑替尼，二者經BICR評估的IC客觀緩解率（ORR）分別為83.3% vs. 23.3%；完全緩解（CR）率分別為72.2% vs. 7.7%（表1）。
表1. CROWN研究中經BICR評估的顱內緩解情況
超99%基線未伴腦轉患者實現無IC進展，洛拉替尼展現“腦保護”軟實力
經BICR評估，洛拉替尼治療意向治療人群（ITT，圖3A）以及伴[圖3B，HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[圖3C，HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]BMs患者的IC-TTP均優于克唑替尼。基線伴BMs亞組患者經洛拉替尼治療后，僅有8/37例出現IC進展；反觀基線未伴BMs亞組患者，僅1/112例出現IC進展，比例不足1%，這進一步表明洛拉替尼對于ALK陽性 NSCLC患者的腦部具有保護作用，能夠預防腦轉移的發生。
亮點3：安全性良好，洛拉替尼一線治療助力ALK陽性NSCLC患者長期高質量生存
洛拉替尼組 vs. 克唑替尼組的整體不良事件（AEs）發生率相似（100% vs 98.6%）。雖然全因3-4級AEs發生率洛拉替尼組略高于克唑替尼組，分別為75.8% vs. 57.0%；但洛拉替尼組和克唑替尼組因AEs導致永久停藥的比例十分接近，分別為7.4% vs. 9.9%（表2）。
在長期隨訪過程中，洛拉替尼組并未出現新的安全性信號，其3/4級AEs主要為血脂水平改變，如高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥；僅20.8%患者發生治療相關認知影響，且多數（27/31例）為1/2級，此外常見AE還包括水腫，體重增加，周圍神經病變等，未觀察到4級事件（圖4）。
圖4. CROWN研究中發生率≥20%的任何級別AEs發生情況
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自期中分析后，Ⅲ期CROWN研究又經歷了額外約18個月的隨訪，結果顯示，與克唑替尼相比，洛拉替尼治療ALK陽性NSCLC持續顯示出更優的整體及IC療效。
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與克唑替尼相比，洛拉替尼經BICR評估的PFS更長；洛拉替尼組3年PFS率為63.5%，對比克唑替尼組的18.9%，提高了3倍以上。
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與克唑替尼相比，洛拉替尼在基線伴或未伴BMs患者中均觀察到療效獲益。
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洛拉替尼組基線未伴BMs的112例患者中，僅1例患者出現IC進展，這表明洛拉替尼具有預防BMs發生的作用。
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CROWN的最新長期數據證實，洛拉替尼治療初治ALK陽性 NSCLC患者的療效優于克唑替尼，并支持洛拉替尼用于基線伴或未伴BMs的ALK陽性 NSCLC患者。
陳公琰教授：“洛拉替尼是能夠跨越血腦屏障的三代ALK-TKI，擁有比二代ALK-TKI更高的活性和更廣泛的ALK耐藥突變譜。早在CROWN研究隨訪至18.3個月時，與克唑替尼相比，洛拉替尼便展現出對于ALK陽性晚期NSCLC的治療優勢。本次AACR公布的數據隨訪至36.7個月，洛拉替尼的療效優勢被再度刷新！
至本次隨訪截止時，洛拉替尼組的中位PFS仍未達到，PFS曲線未見下行態勢，且未發生疾病進展或死亡的患者比例超過60%。從統計學角度推測，中位CROWN研究的中位PFS有望進一步延長至50-60個月。
此外，洛拉替尼對基線存在腦轉移的患者獲益顯著，IC-CR高達72.2%，而對于基線未發生腦轉移的這部分患者，研究中僅不足1%的患者出現IC進展，提示我們對于這部分患者應用洛拉替尼可以很好的預防腦轉移的發生，再次印證了其較強的血腦屏障滲透力。與此同時，洛拉替尼的安全性情況良好，長期隨訪無新的安全性信號出現，對于常見的AE，通過洛拉替尼劑量調整和相應藥物治療，AE是可控的。
對于ALK陽性晚期NSCLC患者，尤其是基線伴BMs的患者，考慮到兼顧全身及IC療效、安全性，洛拉替尼有望成為一線治療的優選方案。我非常高興洛拉替尼能夠在中國獲批上市，相信隨著洛拉替尼在中國的獲批上市，更多ALK陽性晚期NSCLC患者將獲得更大化臨床獲益，也期待洛拉替尼能夠進一步改變ALK陽性NSCLC靶向治療的一線格局。”
中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會副主任委員
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會副主任委員
中國腫瘤臨床協作專業委員會小細胞肺癌專委會副主任委員
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會肺癌組專家
中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會常委
中國研究型醫院學會腫瘤學專業委員會常委
中國臨床腫瘤學會理事會理事
中國抗癌協會化療專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
中國腫瘤臨床協作專業委員會(CSCO) 執行委員
黑龍江省醫學會肺癌分會主任委員
黑龍江省醫學會呼吸腫瘤聯盟主席
黑龍江省抗癌協會理事
黑龍江省抗癌協會肺癌專業委員會前主任委員
黑龍江省醫學會腫瘤營養代謝與治療分會名譽主任委員
中國胸部腫瘤協作組織(C-TONG) 成員
世界肺癌組織協會(IASLC) 會員
國際肺癌研究協會 會員
美國腫瘤臨床學會(ASCO) 會員
[1]Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.
[2].Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
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