又一突破！我院劉艷艷團隊破解彌漫大B細胞淋巴瘤化療耐藥之謎

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是淋巴瘤中最常見的類型，利妥昔單抗聯合以蒽環類藥物為基礎的免疫化療方案使超過半數的患者獲得長期生存和治愈。然而，免疫化療原發耐藥和緩解后早期復發（小于12個月）的患者死亡率極高，是臨床上的重大挑戰，對蒽環類藥物的耐藥是這些患者不良預后的重要因素之一。因此，只有揭示其發生機制，才能發現改善蒽環類藥物治療效果的新方法。

日前，我院臨床研究管理部主任、內科副主任劉艷艷帶領的淋巴瘤研究團隊，與病理科夏慶欣主任團隊，分子病理科郭永軍主任、馬杰主任團隊，中美(河南)荷美爾腫瘤研究院合作，首次揭示了MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK 信號通路在彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)化療耐藥中的機制。

目前該研究成果已以《MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK Axis Mediates Chemoresistance byEnhancing DNA Damage Repair in Diffuse Large B-cell Lymphoma 》（《MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK信號通路通過增強彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的DNA損傷修復介導化療耐藥》）為題在血液學頂級期刊 Leukemia發表（影響因子11.5）。

該研究基于蒽環類藥物的化療耐藥作為DLBCL治療中的主要挑戰之一，為揭示蒽環類藥物化療耐藥的機制，本研究團隊通過分析miRNA和mRNA表達譜（來源于47例接受R-CHOP方案治療的DLBCL病人石蠟標本，其中16例耐藥，31例敏感）發現，miRNA-363-3p的高表達與化療耐藥及不良預后獨立相關，且這一相關性也在驗證集（106例標本）中通過實時熒光定量PCR得以證實。

與此同時，miRNA-363-3p過表達及CRISPR/Cas9介導的miRNA-363-3p敲除DLBCL細胞系體外體內實驗也證實，miRNA-363-3p高表達與阿霉素誘導的細胞凋亡及移植瘤腫瘤縮減負相關。隨后，表達調控機制研究證實，miRNA-363-3p的表達與其啟動子中E-box位點（MYC結合位點）的甲基化程度負相關。

進一步的靶基因預測及熒光素酶實驗證實，耐藥組中低表達基因-雙特異性磷酸酶10（DualSpecificity Phosphatase 10, DUSP10）為miRNA-363-3p的下游調控靶點之一。與此同時，DLBCL細胞體外實驗證實，miRNA-363-3p通過下調DUSP10表達進而導致c-Jun N-末端激酶（JNK）磷酸化（p-JNK）的增加，而p-JNK的增加則與DNA雙鏈斷裂（Double Strand Break,DSB）異常修復相關。

同時，mRNA表達譜基因聚類分析也發現DSB修復相關信號通路的富集。進一步，體外DSB修復通路分析及免疫熒光實驗證實，miRNA-363-3p/DUSP10/JNK信號通路可通過抑制同源重組（Homologous Recombination，HR）修復從而增強非同源末端連接修復（Non-Homologous End Joining，NHEJ）的方式，介導DLBCL細胞更加高效的修復阿霉素誘導的DSB，從而導致阿霉素耐藥。

在此基礎上，通過靶向JNK和多聚ADP核糖聚合酶1（poly(ADP-ribose) polymerase 1，PARP1），在體外體內實驗中，逆轉了miRNA-363-3p/DUSP10/JNK信號通路誘發的阿霉素耐藥，并延長了荷瘤小鼠的生存期。

綜上所述，本研究團隊發現了miRNA-363-3p/DUSP10/JNK信號通路通過增強DLBCL DNA損傷修復介導化療耐藥的新機制，并初步探討了靶向該通路可逆轉其介導的DLBCL耐藥的方法。

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