晚期肺腺癌局部進展后全身治療處理的時機 | 中國胸部腫瘤大會診

吳一龍：

寡轉移在不同的情況下有不同的定義。現在大家基本上把它分成4類，在最近的JCO的雜志上[1]也總結了：

（1）在診斷的時只有一個病灶，或者同一個放射野可以包括的多個病灶，這種情況是診斷時的寡病灶。

（2）經過根治性的治療、手術、放療之后出現單發轉移，這種情況是治療之后的寡轉移。

（3）全身的疾病，在系統的治療之后，有一個寡病灶持續存在。（4）治療期間其他病灶療效很好，但有單發病灶進展，稱為寡進展。這個患者屬于第三種或者第四種情況。

研究表明，上面4種情況的寡轉移加入局部治療，都可以取得OS的獲益，這就是我們今天討論的基礎。該患者是IV期有EGFR 突變的肺癌病人，經過系統的TKI藥物治療之后，剩下一個孤立的病灶，給予手術治療之后，影像學上沒有看到進展，但是CEA和ctDNA不斷升高，現在我們提出第一個問題。第一個問題：進行性升高的CEA，ctDNA陽性/豐度升高是否可用于判定疾病進展？

A. 是；B：否；C：無法確定

投票結果

張永昌：

我認為進行性升高的CEA，ctDNA陽性/豐度升高可用于判定疾病進展。

（1）該患者在治療過程中腫瘤增大20%，可以判斷疾病進展（RECIST1.1標準）。

（2）患者的前后ctDNA檢測方法和深度是一樣的，它出現了進行性的升高。研究表明，術后的ctDNA持續陽性的患者DFS較短 [2]。同時也有研究表明，CEA持續的陽性的患者給予治療，明顯的延長了術后的DFS率[3]。

（3）CEA進行性的升高，也是疾病進展判斷的重要的依據。

董忠誼（南方醫科大學南方醫院放療科主治醫師）：

我認為該患者沒有進展。該患者的腫瘤是單發的，屬于寡進展，已經手術切除，目前沒有靶病灶，只有血液學的CEA和ctDNA的升高。根據RECIST1.1標準，我們無法判斷疾病進展。

聶強：

我認為該患者進展。（1）在真實世界中，雖然術后患者的CT檢查正常，但是持續升高的CEA往往會提示疾病的進展。（2）既往研究表明，持續CEA升高的患者有60%的患者最終會發展成疾病進展。另外，該患者肺部病灶已經切除，但是CEA還是升高，考慮目前的活躍病灶是在骨頭上。

吳一龍：

這個問題在我們臨床上經常碰到。目前一篇證據比較高的研究來自2012年的一篇綜述 [4]，這篇綜述匯總CEA的研究做了一個系統評估，最后得到了三個結論：

（1）用CEA做診斷不可靠。

（2）CEA可以用于預測疾病的預后，CEA升高的患者的治療效果差，容易發生復發和轉移。

（3）CEA出現升高后，影像學的中位進展時間大概是5個月。但文章中并沒有提出CEA升高可以作為疾病進展的標準，只能作為疾病預后。

ctDNA的意義跟CEA有點相像，目前的證據都是探索性的，但是它的陽性率和陰性率比CEA要高，我們可以根據ctDNA的結果來制定我們的治療計劃。第二個問題：是否更改全身治療方案？

A. 是 B. 否 C. 無法確定

投票結果

吳芳：

我認為應該更改全身治療方案。雖然該患者按照目前的標準無法診斷疾病進展，但是CEA升高是一個不良的預后因素，結合該患者驅動性陽性，可以考慮聯合治療的策略。借鑒EGFR陽性的晚期非小細胞肺癌的一線的治療策略，如果一線的肺癌患者可以采取聯合治療，對于目前后線治療的患者，可以借鑒一線的治療策略，采用聯合治療。

吳一龍：

那你的證據是借鑒其它的治療策略，并沒有直接證據。

張永昌：

我也認為應該更改治療方案。我認為目前該患者是疾病進展的狀態。另外該患者做完了手術之后，它的ctDNA豐度本應該是會下降的，但是它卻出現了持續性的升高。所以我認為他需要徹底的變更全身治療方案，可以考慮按照IMpower150方案來治療。

周清（廣東省人民醫院肺三科主任醫師）：

雖然我們今天在座的專家大部分選擇不換全身治療方案，但其實在臨床實踐當中，基于大家對CEA的認識，患者更愿意接受換方案，很多醫生受到很多來自于患者施加的壓力，很難做出不換方案的決定。

該患者PET/CT上的骨的代謝是明顯升高的，他當時是肺的原發灶的進展，做了手術切除，但是骨轉移灶沒有進行干預治療，可能CEA升高是骨轉移灶的活躍引起，我支持改方案，但我不支持換全身治療方案，建議完善骨轉移灶的磁共振檢查，骨轉移灶考慮加上局部的治療。

周承志：

我認為不能改治療方案。該患者CEA有進行性增高，但是前面一開始治療的時候的CEA水平并沒有檢測，目前只有幾次的CEA檢測時間點，觀察時間較短，我覺得需要進一步觀察CEA的變化水平。同時需要密切關注骨轉移的情況。可以考慮骨的ECT或者放射性元素掃描，或者骨關節部位的MR檢查。如果發現比較活躍的骨轉移部位，考慮加上局部治療，全身治療不變。

林劼（昆明醫科大學第二附屬醫院放療科主任醫師）：

CEA，ctDNA確實可以早于影像學5個月左右能看到疾病的改變，但是并沒有證據說明CEA增高后，換了全身治療一定能夠延長OS。假如更換了治療方案后并沒有延長患者的OS，那犧牲了前面緩慢進展的5個月是不值得的。 如果后續有研究能夠做出根據CEA 和ctDNA改變治療方案可以延長患者OS，那可以再考慮。

在靶向藥治療的時候，如果PFS能提高三個月，可以得到陽性的結果。如果該患者影像學進展和現在有5個月的差距，在PFS2不確定的情況下，現在更換治療方案會縮短PFS1的時間。

黃振華（南方醫科大學南方醫院腫瘤內科副主任醫師）：

我贊同林教授的觀點，不改治療方案。CEA升高到影像學疾病進展有5個月時間，目前該病灶并不多，病人臨床癥狀不明顯，因此不需要更改治療方案。

吳一龍：

目前唯一的證據來源是IMPRESS研究 [5]。在一代TKI和二代TKI治療后緩慢進展的患者，繼續使用TKI和加上化療對比，結果顯示繼續原治療與加上化療的療效一致。因此對于CEA增高的患者，建議不要輕易改變原來的治療方案。假如檢測到明確的耐藥靶點，并且有藥物治療可以獲益，可以考慮加上治療。另外，該患者的CEA升高可能是骨轉移病灶活躍的結果，建議完善相關檢查。

第三個問題：如不更改方案，你認為何時更改方案？

A. RECIST進展 B. 病人要求 C. 綜合其他指標

投票結果

吳芳：

我選擇綜合其他指標，比如疾病進展狀態，病人PS評分，病人的焦慮狀態，CEA和ctDNA的后續變化都會影響我們在臨床治療中的決策。

張一辰（廣東省人民醫院肺一科主治醫師）：

我選的也是綜合其他指標，我覺得這個病例的三個問題是環環相扣的，第一個問題是基于目前循證醫學的證據，RECIST是評價標準，第二個問題是病人雖然RECIST沒有進展，但是該患者有骨轉移。第三個問題，該患者已經發生分子學的改變，這三個問題總結起來，分子學的改變不等于分子進展，分子進展不等于RECIST的進展，我覺得這是一個非常復雜的問題，現在也沒有一個明確的循證醫學的答案。

對于該患者的治療方案我覺得需要綜合后面的治療，如果MR檢查明確有溶骨性的改變，可以考慮再活檢，如果有檢測到耐藥機制，如T790M可以考慮換治療方案。

楊彥龍（汕頭市中心醫院胸外科副主任醫師）：

我也認為需要綜合其他治療，特別是骨轉移的部位需要進一步完善檢查。而且該患者后續的治療需要根據檢測到的耐藥靶點進行藥物選擇。

吳軍（海南省腫瘤醫院胸外科主任醫師）：

我選的是根據RECIST標準評價進展后再更改治療方案。該患者目前病灶主要局限于骨轉移，之前還沒有進行護骨的治療，可以考慮行護骨治療。

舒穎（贛州市立醫院腫瘤內科主任醫師）：

我同意黃教授的觀點。可以考慮進一步完善骨病灶的檢查，必要時可以加上護骨針，放療控制骨轉移病灶。

謝淑飛：

對于出現CEA增高的患者，需要完善腹部的CT檢查，排除腹部的器官轉移，同時骨轉移病灶可以考慮使用ECT掃描和MR檢測，明確骨轉移病灶。

吳一龍：

對于有驅動基因陽性的肺癌患者，CEA和ctDNA尚不能評價疾病進展，還是需要按照影像學的RECIST1.1標準評價。ctDNA陰性的患者的預后較好，陽性的患者預后較差。但是關于出現ctDNA陽性，后續如何治療的研究較少，需要進一步研究數據支持。

目前有一點需要大家注意的是，一個生物標志物如CEA，需要判斷它是一個預后因子還是一個預測因子？預后因子是不受干預測試影響的因子；預測因子可以提示治療藥物的選擇。目前CEA主要還是一個預后因子，它不能提示我們如何選擇有效的治療措施或治療藥物，因此依據CEA升高來改變治療方案缺乏有力的證據。ctDNA-MRD有可能是一個預后因子同時也是預測因子，但需要更多的研究。