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KEYNOTE-394和KEYNOTE-240研究薈萃分析結果于2022年美國癌癥研究協會（AACR）年會公布
肝癌惡性程度和致死率較高，常被稱為“癌中之王”。免疫治療的問世為肝癌患者帶來了曙光，與化療和靶向治療不同，免疫治療以細胞為靶點，可增強抗腫瘤免疫反應，提高治療客觀緩解率（ORR），在肝癌系統治療中發揮重要價值。2021年9月，全球首個且目前唯一一個針對亞洲肝癌患者二線治療的III期研究KEYNOTE-394正式官宣獲得陽性結果。
近期，AACR 2022年會公布了一項納入KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的薈萃分析結果[1]。鑒于此，醫學界腫瘤頻道邀請到了中山大學腫瘤防治中心肝臟外科主任陳敏山教授基于該薈萃分析結果進行了深入解讀和分享。
薈萃分析提示帕博利珠單抗單藥二線治療晚期肝癌可帶來生存獲益
陳敏山教授談道：“中國作為一個肝癌大國，肝癌患者約占全球的45%～50%，因此臨床上也非常關注免疫治療藥物在肝癌中的療效。為了更加精確地評估帕博利珠單抗對經治晚期肝癌患者的療效，AACR公布的這項薈萃合并分析了KEYNOTE-394和KEYNOTE-240研究。
KEYNOTE-394研究是一項隨機、雙盲、III期臨床試驗，評估帕博利珠單抗與最佳支持治療對比安慰劑與最佳支持治療用于既往索拉非尼或奧沙利鉑化療經治的晚期肝細胞癌亞洲患者。研究共入組453例患者，隨機接受帕博利珠單抗（每三周一次靜脈輸注，最多35個周期）和最佳支持治療，或安慰劑和最佳支持治療。
KEYNOTE-240研究是一項隨機、安慰劑對照、III期研究，評估先前接受索拉非尼治療復發的晚期肝細胞癌患者應用帕博利珠單抗與最佳支持治療的療效與安全性。將符合條件的413例患者按2:1隨機分配接受帕博利珠單抗 200mg+最佳支持治療或安慰劑+最佳支持治療，每3周為一個周期，最多治療35個周期或直至確認進展或出現不可耐受的毒性。
研究結果顯示，總體人群中，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位總生存期（OS）分別為14.2個月vs12.5個月，HR值0.79，死亡風險降低21%，ORR分別為15.4% vs 2.8%。
在既往接受過索拉非尼治療的人群中，中位OS分別為14.2個月vs12.5個月，HR為0.78，死亡風險降低22%。ORR分別為15.6%vs2.9%。亞組分析顯示，無論患者年齡、性別、ECOG PS評分、地域來源、大血管侵犯和甲胎蛋白（AFP）水平如何，帕博利珠單抗組均有OS、PFS和ORR的獲益。
基于此薈萃分析，帕博利珠單抗將有望盡快獲得美國FDA 肝癌二線適應癥的完全批準。同時，基于KEYNOTE-394結果，默沙東中國也已向CDE遞交了帕博利珠單抗肝癌二線適應癥的審批，期待早日獲批。也期待未來帕博利珠單抗在聯合治療中可以帶來更多的驚喜，進一步延長肝癌患者的生存。”
中國人群研究數據指導國內肝癌人群用藥，帕博利珠單抗助力國內患者延長生存
陳敏山教授分享道：“中國的肝癌患者病因多為乙肝病毒感染，與日本和歐美的肝癌患者存在差異。其次，大多數患者在初診時已經處于中晚期。目前國內提倡基于中國人群的臨床數據來評估藥物的療效和安全性，KEYNOTE-394研究則是基于亞洲人群特別是中國人群的臨床試驗，最終結果KEYNOTE-240研究也納入了一部分亞洲患者，因此這項薈萃分析針對中國肝癌患者存在較大的臨床指導意義。
KEYNOTE-394研究中，帕博利珠單抗作為目前全球首個且唯一一個單藥用于晚期肝癌達到III期研究OS、PFS、ORR三大研究終點均為陽性的PD-1抑制劑，第一次強有力地證明了帕博利珠單抗單藥用于既往索拉非尼或奧沙利鉑化療經治的晚期肝細胞癌療效具有療效優勢。KEYNOTE-394研究中，帕博利珠單抗組2年OS率達到了34.3%，相比安慰劑組24.9%提升顯著，讓我們看到了晚期肝癌長期生存的希望。
雖然此次薈萃分析進一步夯實了帕博利珠單抗單藥對晚期肝癌有效的證據，但對于目前的臨床應用而言，免疫單藥還存在其局限性，聯合依然是帶來更大臨床獲益的主流方案。對于免疫單藥，要選擇合適的人群。除了一線治療進展的患者以外，部分不耐受靶向藥物的患者可以考慮采用帕博利珠單抗單藥治療。帕博利珠單抗單藥安全性相對較為可控，對肝功能損害較小，有利于提高患者的依從性，帶來長期的生存獲益。”
陳敏山教授指出：“過去肝癌的藥物匱乏，往往面臨著‘無藥可用’的困境，而如今新藥不斷涌出的時代，臨床醫生則需要針對不同的患者進行個體化的藥物選擇。首先，我們在進行臨床藥物選擇的時候需要考慮藥物的療效。其次需要考慮藥物的可及性，患者是否可以承擔得起治療的費用。隨后我們需要考慮藥物的安全性，藥物的副作用可控也有利于提高患者的依從性，降低因治療帶來的死亡風險。
在臨床的聯合用藥方面，近兩年“武器”逐步豐富。當前已獲批的方案有貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗的AT組合，以及貝伐珠單抗聯合信迪利單抗的雙達組合。此外，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的方案也在進一步探索中。
目前臨床上常用的帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在真實世界中無論是療效或是安全性均較為良好。帕博利珠單抗聯合侖伐替尼的“可樂”組合作為目前唯一的兩個單藥都獲得III期陽性結果的聯合方案備受矚目，我們期待“可樂”組合早日獲批國內晚期肝癌一線治療適應癥。”
陳敏山教授分享道：“目前以免疫治療為基礎的聯合用藥是當前的研究熱點，化療聯合靶向藥物是最早在肝癌中探索聯合用藥的方案，但是療效并不盡如人意。PD-1單抗出現以后，我們觀察到其與靶向藥物的聯合具有顯著的療效優勢，PD-1單抗聯合肝動脈灌注化療（HAIC）也取得了顯著的療效。因此，免疫治療目前無論是單藥或是聯合用藥均為晚期肝癌帶來了療效突破。
目前免疫治療已經不僅局限于單藥治療，雙免聯合也是目前肝癌領域探索的熱點之一，但是從現階段的療效數據來看，并沒有與目前的治療方案拉開較大的差距，后續仍需要繼續探索能帶來進一步療效突破的聯合治療方案。”
陳敏山教授談道：“肝癌診療的關鍵還是在于早診早治，‘全國腫瘤防治宣傳周’近期正式落幕，我們針對肝癌的早診早治也進行了相關的宣傳。國內肝癌患者大部分初診時已到晚期，這是由于患者疏于體檢和篩查，許多患者為乙肝病毒感染者，屬于肝癌高危人群，這類患者更應注意早期篩查，部分農村地區的乙肝感染者甚至沒有進行相關的乙肝病毒篩查。我國存在約8600萬乙肝人群，但是真正做到早篩早診的患者卻是極少數。
因此，我們建議新生兒需要接種乙肝疫苗，這對于降低肝癌風險具有較大的意義。除了乙肝以外，其他的肝癌風險因素也同時存在，這也提示我們，早期篩查、診斷十分關鍵。早期診斷的患者不僅可以大大降低診療所需的經濟成本，而且療效相對晚期也大大提高。”
陳敏山 教授
中山大學腫瘤防治中心肝臟外科主任
中山大學肝癌研究所所長
中國抗癌協會肝癌專業委員會主任委員
中國醫師協會肝癌專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會(CSCO)肝癌工作委員會副主任委員
廣東省醫學會肝癌分會前任主任委員
廣東省抗癌協會肝癌專業委員會名譽主任委員
2013～2016年中國名醫百強榜
2014年首屆“中山大學名醫”
2015年、2018年嶺南名醫
2017年首屆“廣東好醫生”獎
2018年榮耀醫生專科精英獎肝病獎項
中華醫學會 外科學分會 肝臟外科學組委員
中華醫學會 肝病學分會 肝癌學組委員
中華醫學會 腫瘤學分會 肝癌學組委員
專注于肝癌臨床多學科治療研究，有著數千例肝癌切除術、肝癌射頻消融術和肝癌介入治療（TACE）的臨床經驗。以肝癌多學科治療和射頻消融治療研究為學術發展方向。
[1]R.S.Finn,K.Gu,X.Chen,et al.Pembrolizumab for previously treated advanced hepatoceller carcinoma:meta-annalysis of the phase 3 KEYNOTE-240 and KEYNOTE-394 studies.2022 AACR poster CT222.
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