奧希替尼耐藥MET擴增的肺腺癌患者，加用賽沃替尼雙靶治療帶來持久獲益

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該病例為60歲女性EGFR 19號外顯子缺失（19del）突變的晚期肺腺癌（IVB期，cT4N2M1c）患者，從2019年7月開始接受奧希替尼一線治療，13個月后疾病進展（PD），并檢測出MET擴增。

患者從2020年9月開始接受奧希替尼80mg+賽沃替尼400mg二線治療，一個月后療效評估為部分緩解（PR），并從11月開始將賽沃替尼劑量減半，至2021年7月PD時，無進展生存期（PFS）為10個月。隨后，患者重新使用賽沃替尼400mg治療，并獲得疾病穩定（SD）。

目前患者已使用EGFR&MET雙靶治療20個月。該病例由南昌大學第二附屬醫院徐華教授提供，并邀請南昌大學第二附屬醫院劉安文教授進行點評。

病例簡介

病例提供專家

徐華教授：EGFR-TKI耐藥分子機制復雜，再活檢至關重要

在我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，約一半存在EGFR突變。近年來，隨著EGFR-TKI不斷更新迭代，EGFR突變NSCLC患者的生存時間越來越長。然而，接受靶向治療的患者最終難免發生耐藥。EGFR-TKI耐藥分子機制存在較大的異質性，因此在耐藥后再次組織活檢，進行基因檢測十分重要，有助于明確具體的耐藥機制以指導后續治療。

MET擴增是EGFR-TKI主要耐藥機制之一。一項對三代EGFR-TKI治療后MET擴增耐藥發生情況的研究顯示，在采用三代EGFR-TKI一線治療的患者中，MET擴增耐藥的比例為7%-15%；在二線治療的患者中，比例為5%-50%^[1]。此外，在FLAURA研究^[2]中，奧希替尼一線治療未出現T790M導致的獲得性耐藥，MET擴增（15%）為最常見的耐藥機制；而AURA3研究^[3]中，奧希替尼二線治療耐藥后MET擴增比例達19%。

該病例為EGFR 19del突變的晚期肺腺癌患者，奧希替尼一線治療獲得PR，但13個月出現腦轉移。PD后，患者再次活檢，并且組織NGS檢測發現MET擴增耐藥，因此二線治療采用奧希替尼80mg+賽沃替尼400mg的EGFR&MET雙靶治療。

在治療1個月后，雙靶治療的療效顯著，胸部CT檢查提示腫瘤達到PR，因此從后面一個月開始賽沃替尼的劑量減半，改為200mg維持治療。但遺憾的是，在二線治療10個月后，患者再次PD。考慮到該雙靶治療方案仍然有效，因此重新使用奧希替尼80mg+賽沃替尼400mg進行治療，并且之后病情長期維持SD。截至目前，該患者已采用雙靶治療20個月。

該病例的治療過程提示，EGFR-TKI治療后MET擴增耐藥的NSCLC患者，賽沃替尼+EGFR-TKI雙靶治療可能帶來持久的獲益。但值得注意的是，如果患者耐受性良好并且經濟條件允許，應盡量保持足劑量的治療，以保證患者最大程度獲益。

專家點評

劉安文教授：EGFR-TKI治療后MET擴增耐藥，賽沃替尼雙靶治療前景可期

MET抑制劑賽沃替尼在MET14外顯子跳躍突變患者中的療效已經獲得認可，并且在臨床診療中得到了廣泛應用。TKI治療后MET擴增耐藥是當前臨床上探索的重點，但目前臨床上尚無統一的、標準的治療方案。

TATTON研究^[4]納入既往使用EGFR-TKI治療后出現MET擴增的局部晚期或轉移性NSCLC患者，采用賽沃替尼+奧希替尼雙靶治療。研究結果顯示，對于一/二代EGFR-TKI治療后MET擴增耐藥但T790M陰性的患者，雙靶治療的客觀緩解率（ORR）約65%，中位PFS約9個月；若T790M陽性，則雙靶治療的ORR為67%，中位PFS為11個月。而且，該雙靶治療方案在后線使用三代EGFR-TKI耐藥后擴增患者中也體現了一定的抗腫瘤活性，ORR為30%，疾病控制率為75%。

目前賽沃替尼仍在積極探索用于MET擴增耐藥患者中的療效，諸如隨機III期SACHI研究旨在進一步探索賽沃替尼聯合奧希替尼用于因MET擴增引起的EGFR-TKI治療后進展的患者的療效與安全性，還有奧希替尼聯合賽沃替尼用于接受奧希替尼治療后進展的EGFR突變且MET+局部晚期或轉移性NSCLC的II期SAVANNAH研究，以及賽沃替尼聯合奧希替尼對比化療用于經奧希替尼治療后進展伴MET擴增/過表達的NSCLC的III期SAFFRON研究。未來隨著這些研究結果的公布，將進一步積累賽沃替尼用于MET擴增耐藥的證據，更有助于指導臨床實踐，并造福更多患者。

病例點評專家簡介

劉安文 教授

主任醫師、教授、醫學博士、博士生導師

南昌大學第二附屬醫院腫瘤綜合診治中心主任

南昌大學第二臨床醫學院腫瘤教研室主任

江西省腫瘤臨床轉化重點實驗室主任

兼任江西省研究型醫院學會腫瘤學分會 主任委員

江西省醫學會第五屆腫瘤學分會委員會 副主任委員

江西省抗癌協會放療專業委員會 副主任委員

江西省抗癌協會第六屆理事會 副理事長

中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會第一屆委員會 常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會 常務委員

中國抗癌協會放療專業委員會 委員

國家自然科學基金一審專家

美國MD Anderson 癌癥中心，訪問學者

病例提供專家簡介

徐華 教授

主任醫師 南昌大學第二附屬醫院

主要從事腫瘤內科學的研究

江西省研究型醫院學會肺部腫瘤分會常委

江西省抗癌協會食管癌專業委員會委員

江西省研究型醫院學會腫瘤分會委員

主要研究方向為肺癌和食管癌個體化診療

參考文獻：

[1].Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737.

[2].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.

[3].Papadimitrakopoulou V, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. 2018 ESMO Abstract LBA51.

[4].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點