EGFR突變/MET擴增共存突變NSCLC患者的”最佳”一線方案是？| 洞見前沿

EGFR TKI可明顯改善EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的預后。而EGFR TKI的獲得性耐藥一般包括兩種機制：EGFR信號通路依賴和非依賴機制。MET突變，尤其是MET擴增是EGFR TKI獲得性耐藥最常見的EGFR非依賴機制之一。

鑒于MET在正常細胞功能中的關鍵作用，MET突變通常被認為是肺癌進展的主要驅動因素之一。臨床前研究顯示，腫瘤中同時存在EGFR突變和MET擴增/過表達會降低EGFR TKI的敏感性，這對臨床治療提出了挑戰。

MET擴增通過激活ERBB3信號通路介導EGFR TKI的耐藥性，而激活腫瘤生長的旁路機制。克服這種耐藥性的潛在有效策略是EGFR TKI聯合MET TKI。多項前瞻性和回顧性研究證實了EGFR TKI+MET TKI在EGFR TKI治療進展后MET擴增/過表達患者中的療效。

但EGFR突變和MET擴增/過表達共存突變初治晚期NSCLC患者的最佳一線治療策略仍存在爭議。因此，研究者開展了一項回顧性研究，以探索這類患者的最佳一線治療方案。

研究對4112例初治NSCLC患者進行了EGFR敏感突變和原發MET擴增/過表達檢測。使用免疫組織化學(IHC)方法檢測MET 過表達狀態。樣本收集時間為2015年9月至2021年1月。給予EGFR敏感突變、MET過表達/擴增患者EGFR TKI單藥治療或EGFR TKI聯合克唑替尼或EGFR TKI聯合化療或僅化療。

主要納入標準包括：年齡>18歲，IIIB至IV期局部晚期不可切除疾病，或基于第8版美國癌癥分期系統的晚期疾病，經組織學證實為肺腺癌/肺鱗癌，基線時NGS或IHC檢測發現EGFR敏感突變和MET擴增/過表達，既往未接受過化療或靶向治療。

在經篩選的4112例患者中，在2.7%（111/4112）患者中同時檢測到EGFR敏感突變和MET過表達。104例基線時EGFR突變和MET過表達/擴增的初治NSCLC患者最終納入研究。中位年齡為56歲（范圍：27-84歲），103例（99%）患者為肺腺癌，92例（88.5%）患者為IV期疾病，72例（69.2%）患者從不吸煙。

104例患者為MET過表達，其中分別有89例（85.7%）和15例（14.3%）患者為高水平MET過表達（IHC3+）和低水平MET過表達（IHC2+）。在所有患者中，分別有65例（62.5%）、26例（25.0%）和13例（12.5%）患者存在EGFR外顯子19缺失、EGFR外顯子21 L858R點突變和罕見EGFR突變（包括EGFR外顯子18 L861Q突變、G719X突變）。接受兩組治療患者的分子特征無明顯差異。

患者的總體中位無進展生存期（PFS）為7.0個月（圖1A）。其中，48例（46.2%）患者接受一線EGFR TKI單藥治療，9例（8.7%）接受克唑替尼+EGFR TKI，12例（11.5%）接受EGFR TKI聯合化療，35例（33.6%）接受了化療。各組的基線臨床特征相似。

在接受EGFR TKI單藥治療的48例患者中，22例患者達到部分緩解（PR），19例患者治療兩個周期后達到疾病穩定（SD），客觀緩解率（ORR）為45.8%，疾病控制率（DCR）為85.4%。7例（14.6%）患者未能從EGFR TKI單藥治療中獲益。

EGFR TKI+克唑替尼組9例患者的DCR為88.9%。EGFR TKI+化療組的ORR為41.7%，DCR為100%。在接受化療的35例患者中，經過兩個周期的治療，3例患者達到PR，27例患者達到SD，ORR為8.6%，DCR為85.7%。

接受含EGFR TKI方案（包括EGFR TKI單藥治療，或聯合克唑替尼或化療）患者的ORR顯著優于接受化療的患者（45.8%、88.9%、41.7% vs 8.6%，P<0.001）。在接受EGFR TKI單藥或聯合克唑替尼或化療的患者中，未發現ORR有統計學差異（P=0.993）。

EGFR TKI單藥組或EGFR TKI聯合克唑替尼組或聯合化療組患者的PFS顯著優于僅化療組（中位PFS：8.0個月 vs 4.0個月，P=0.031，圖1B）。與化療組相比，EGFR TKI單藥組或EGFR TKI聯合化療組患者的中位PFS更優（8.0個月vs 4.0個月，P=0.012；10.0個月vs 4.0個月，P=0.037；圖1 C）

圖1 PFS分析

1/2級皮疹是EGFR TKI單藥組（33.3%）和EGFR TKI+克唑替尼組（22.2%）最常見的不良事件。接受聯合治療患者的主要3/4級不良事件包括腹瀉（n=1）、天冬氨酸氨基轉移酶升高（n=1）和惡心/嘔吐（n=1）。EGFR TKI單藥組與EGFR TKI+克唑替尼組的1/2級不良事件無差異，但是，EGFR TKI+克唑替尼組的3/4級皮疹明顯更高（33.3% vs 0%，P=0.026，表1）。

表1 安全性分析

由MET擴增或MET外顯子14跳躍突變是目前公認的NSCLC治療靶點之一，臨床上可獲益于克唑替尼或其他MET TKI。但也有患者存在EGFR突變和MET突變，這與NSCLC對EGFR TKI的原發性耐藥有關。目前，對于這部分患者仍缺乏最佳治療決策。

這是探索EGFR TKI單藥或聯合克唑替尼或化療的首個回顧性研究。該研究支持為EGFR突變、MET擴增或過表達患者的一線治療方案提供了證據支持，包括EGFR TKI、或EGFR TKI聯合克唑替尼/化療。此外，研究還發現，與EGFR TKI+克唑替尼相比，EGFR TKI單藥治療療效相當且毒性更少。