生生不息——非小細胞肺癌治療新靶點HER2打開精準醫學新篇章

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2022年5月，廣東省人民醫院與勃林格殷格翰合作的，一項針對非小細胞肺癌（NSCLC）的創新藥物（選擇性HER2抑制劑BI 1810631）相關臨床研究，成功入組首例非小細胞肺癌患者。該研究由廣東省人民醫院的吳一龍教授牽頭，旨在探索BI 1810631單藥在HER2異常陽性晚期實體瘤患者中的安全性、藥代動力學和藥效學的劑量遞增，及其擴展的Ⅰ期臨床試驗效果。

道阻且長，中國肺癌診療需求仍有較大“缺口”

全球范圍內，肺癌是最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因，其中絕大多數（85%）肺癌為NSCLC。據GLOBOCAN估計，2020年全球新發肺癌病例約為220萬，占全部惡性腫瘤的11.4%，死亡病例約180萬，占惡性腫瘤相關死亡的18.0%。中國肺癌發病數和死亡數分別占全球的37.0%和39.8%^[1]，肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤^[2]。

在如此龐大的肺癌患者群體中，除外EGFR、ALK等常見靶點以外，罕見靶點如HER2、ROS1、MET、RET、NTRK等突變率共近20%，絕非“小眾群體”。雖然已經進入腫瘤精準治療時代，且國家不斷推出利好政策，但是肺癌罕見突變患者仍面臨著治療藥物有限、診斷較難、無處就醫等境況，亟需獲得更多關注和幫助。

敢為人先，不放棄任何一個肺癌患者

我國NSCLC患者的HER2突變比例約為1%-4%，在EGFR、ALK和 ROS1基因突變均陰性的NSCLC患者中達6.7%。既往經驗表明，HER2突變NSCLC患者預后更差，自IV期診斷后的中位總生存期（OS）僅有1.6-1.9年，其無進展生存期（PFS）短于EGFR突變和ALK/ROS1重排陽性的NSCLC。

雖然HER2與EGFR同為ErbB跨膜受體酪氨酸激酶（RTK）家族成員，但在NSCLC中針對HER2突變的治療探索卻少之又少。HER2在乳腺癌領域中雖然已經是非常成熟的治療靶點，但在NSCLC領域，抗HER2治療仍是亟需開拓和探索的“無人之境”。

HER2突變最常見的類型是外顯子20框內插入突變。針對HER2異常（包括HER2外顯子20插入突變）NSCLC的標準靶向治療尚不存在。臨床已獲批的酪氨酸激酶抑制劑因為受到EGFR野生型介導的劑量限制性毒性限制，尚未證實其有效性。

同時，有臨床前研究表明，HER2 20外顯子突變對目前大多數批準的共價和非共價酪氨酸激酶抑制劑（TKI）具有耐藥性，報告的客觀緩解率（ORR）僅為0%-19%。目前這部分人群的標準治療仍是化療，亟需探索新的治療方法。因此，對于攜帶HER2外顯子20插入突變的NSCLC患者，對新治療選擇存在顯著未滿足的醫療需求。

圖1 HER2 外顯子20抑制劑的作用機制

BI 1810631是勃林格殷格翰在研的一種不針對EGFR野生型的選擇性HER2抑制劑，臨床前研究顯示其對所有主要的HER2突變（包括HER2 YVMA插入等位基因）均具有強效抑制的活性。

BI 1810631可選擇性地共價結合HER2 外顯子20 突變的受體酪氨酸激酶結構域。這種選擇性使得BI1810631僅阻斷HER2異常的下游信號傳導，而不會影響野生型EGFR（即正常EGFR）信號通路，從而可避免其他泛-HER抑制劑TKI常見的野生型EGFR相關的劑量限制性毒性。因此，BI 18106331可能有更好的耐受性，從而能增加其治療劑量，以期獲得更顯著的療效。

令人驚喜的是BI 1810631針對晚期實體瘤開展的臨床試驗已經獲得國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）批準。此次首例患者的成功入組，更是意味著NSCLC治療的新靶點HER2帶來了新希望，BI 1810631的獨特治療效果令無數臨床醫生和患者都倍感期待，同時也將會有更多中國肺癌患者在創新產品的早期研發階段中獲益。

深度合作，全方位助力中國肺癌診療長遠發展

此次勃林格殷格翰與廣東省人民醫院的合作是一個全新的開始，雙方期望以共同發展和長期合作為目的，依托雙方的臨床研究優勢與資源，通過全方位的研究合作，實現創新肺癌藥物的開發和科研成果的轉化，支持和助力中國肺癌治療臨床研究與應用的整體診療水平的發展和提高。

吳一龍教授表示：“此次合作能夠推動本土臨床研究能力的進一步提升，拓寬中國臨床研究者的視野，使其更早地參與到全球創新藥物的研發進程中，為中國患者‘發聲’，分享中國治療標準，把中國患者的需求更早體現在研發計劃中，為后續臨床研究和科學探索夯實基礎。以BI 18106331為關鍵發展契機，在未來，希望更多這樣以中國本土研究中心為起點的創新藥物能夠為中國患者帶來無限裨益。”

勃林格殷格翰中國醫學和研發負責人張維博士談到：“我很欣喜地看到基于‘中國關鍵’項目又一早期臨床項目成功入組首例患者。基于此次合作，勃林格殷格翰也進一步拓展在NSCLC領域的臨床研究版圖和管線布局。

我們希望借助‘中國關鍵’項目的開展，打破‘歐美優先’的傳統新藥開發模式，與中國研究者攜手，提供一個平臺、一個機會，讓他們登上國際研發的舞臺，與其他國家的研究者同等對話。為中國醫藥創新體系和創新生態建設出力。未來，希望將更多早期藥物臨床研究引入國內，推動契合中國患者和中國治療標準的研究成果在中國落地，讓最終研究成果能夠惠及中國和全球。”

專家簡介

吳一龍 教授

腫瘤學教授，博士生導師，IASLC杰出科學獎獲得者

2021年中國臨床腫瘤學會（CSCO）年度成就獎

2018-2021年臨床醫學領域全球高被引科學家

2020年世界肺癌大會（WCLC ）主席

廣東省人民醫院（GDPH）首席專家

廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長

廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任

吳階平基金會腫瘤醫學部會長

中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員

廣東省臨床試驗協會（GACT）會長

中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席

廣東省醫學會肺部腫瘤學會主任委員

中國臨床腫瘤學會前任理事長，現指導委員會主任委員

參考資料：

[1].Sung, H,Ferlay, J,Siegel, RL,Laversanne,M,Soerjomataram, I,Jemal, A,Bray, F.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021:71:209-249.https://doi.org/10.3322/caac.21660

[2].赫捷，李霓，陳萬青，等.中國肺癌篩查與早診早治指南(2021，北京) [J]. 中華腫瘤雜志，2021，43(3):342-268.

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