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胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，死亡率排在前3位。
胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，死亡率排在前3位。我國的胃癌發病率呈增高趨勢。對胃癌的早診斷、早治療較困難，即使行根治性切除術，5年生存率也只有30%左右，絕大多數死于復發和轉移。對于晚期的胃癌患者來說，到底選擇什么樣的治療方案對于患者來說才是最正確的選擇。
HER2陽性胃癌患者有哪些藥物靶向藥可以選擇？今天我們來說道說道。
曲妥珠單抗是針對HER2受體細胞膜外部分的單克隆抗體，通過與HER2細胞膜外Ⅳ區結合，阻斷下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK腫瘤細胞信號傳導從而發揮抗腫瘤作用。ToGA研究奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌一線治療中的基礎地位。具體來具體細說一下ToGA研究的來龍去脈。
ToGA研究是一項國際多中心隨機對照的III期臨床研究，入組了3807例晚期胃癌患者中篩選入組了594例HER2免疫組化+++或FISH陽性患者，包括胃食管連接部和胃腺癌患者，隨機分為聯合治療組（曲妥珠單抗聯合順鉑及5-FU或卡培他濱）和單純化療組，共進行6周期治療，曲妥珠單抗維持應用至疾病進展。
中位隨訪時間達到17.1個月，結果顯示，中位OS聯合治療組較單純化療組顯著延長（13.5個月VS11.1個月，P=0.0048）,客觀有效率分別為47.3%和34.5%，無癥狀的射血分數下降分別為4.6%VS1.1%。其他安全性相似，癥狀性充血性心力衰竭兩組沒有差異。這個結果奠定了胃癌HER2陽性亞群患者的治療選擇。
曲妥珠單抗的后ToGA時代的一線治療：HerMES研究是評價Her-2陽性的晚期胃癌一線接受赫賽汀治療的療效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他濱+順鉑的化療方案，50.7%的患者接受了其它方案化療（如5-Fu+順鉑+亞葉酸鈣占14%、FOLFOX13%、DOF10%、卡培他濱單藥6%、赫賽汀單藥3%，不含鉑方案48%），全部患者中位PFS仍達到了7.73個月，與ToGA研究的6.7個月相似。
曲妥珠單抗的后ToGA時代的一線治療：HERBIS-1研究評價旨在評價曲妥珠單抗聯合SP方案一線治療療效，全部患者的中位總生存期（mOS）、PFS、疾病進展時間分別為16.0、7.8、5.7個月，顯示了赫賽汀+SP方案在HER2（+）轉移性胃癌治療中良好的抗腫瘤活性。
曲妥珠單抗的后ToGA時代的一線治療：CGOG1001研究中，曲妥珠單抗+XELOX方案化療，有效率達到66.7%、中位PFS和mOS分別為9.2個月，19.5個月。赫賽汀聯合不同化療藥物的一線治療HER2陽性胃癌的客觀緩解率（ORR）提高至60％以上，OS達到16.0～20個月。
不同化療方案聯合曲妥珠單抗應用的安全性及有效性夯實了曲妥珠單抗在HER2陽性轉移性胃癌中的基礎治療地位。
曲妥珠單抗的后ToGA時代的二線治療：JFMC45-1102研究（多中心Ⅱ期臨床試驗），評價5-Fu治療失敗的HER2陽性晚期或復發胃癌患者接受了曲妥珠單抗+紫杉醇的二線方案治療，結果中位PFS5.1個月及OS為16.8個月。該方案可以成為既往未接受曲妥珠單抗治療、氟尿嘧啶類治療失敗后的HER2（+）患者的治療選擇。
曲妥珠單抗跨線治療：Li等的多中心前瞻性觀察研究評價一線赫賽汀治療進展后二線繼續應用赫賽汀的治療療效。一線赫賽汀治療失敗后的患者被分為赫賽汀+化療聯合治療組和單純化療組，結果顯示聯合組的PFS較單純化療組顯著延長（3.1個月vs.2.0個月，P=0.008）。提示曲妥珠單抗一線治療失敗后繼續應用曲妥珠單抗仍可獲益。
① HER-FLOT（Ⅱ期臨床試驗）研究是評價赫賽汀+FLOT在圍手術期治療HER2（+）局部進展胃食管腺癌治療療效。
結果：4個周期赫賽汀+FLOT新輔助化療方案達到主要研究終點（pCR），pCR率為23%（2014ASCO）；
② NEOHX（II期臨床）試驗探討了赫賽汀+XELOX圍手術期治療HER2（+）可切除GC/EGJ腺癌的療效。
結果：圍手術期XELOX+T方案治療HER2陽性可切除GC/EGJ腺癌的ORR和pCR率分別為39%和8%。（2015ASCO）
理論上，免疫治療與抗HER2治療（曲妥珠單抗）具有協同效應。那么具體療效如何？
PANTHERAⅡ期研究顯示，無論PD-L1狀態如何，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療均可觀察到腫瘤明顯縮小，ORR為76.7%（16.3%CR，60.5%PR）；疾病控制率為97.7%。中位無進展生存（PFS）時間為8.6個月，中位OS時間為19.3個月，中位緩解持續時間（DOR）為10.8個月。（2020年ASCO）
KEYNOTE-811研究結果顯示：帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療治療HER-2陽性晚期胃癌患者ORR為74.4%。基于該研究結果，2021年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用于HER-2陽性晚期胃癌的一線治療，帕博利珠單抗成為全球首個也是目前唯一一個用于一線治療該類胃癌患者的PD-(L)1抑制劑。
同步這個臨床也在國內展開，獲得陽性結果。CSCO指南已經獲批帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療治療HER-2陽性晚期胃癌一線治療。
DS-8201是一個新型的ADC藥物，由人源化抗HER2抗體、酶切肽連接體和新型DNA拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan組成。可裂解的連接子在血液循環中結構穩定，藥物脫落率低，從而降低毒副反應，且DS-8201具有高效的“旁觀者效應”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、結直腸癌中進行了若干研究，顯示出良好的抗腫瘤活性。
DESTINY-Gastric01研究是一項多中心、2期研究，共入組187例先前接受過至少2種方案治療后疾病進展的HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2陽性定義為免疫組化“3+”或免疫組化“2+”/熒光原位雜交“+”。患者按2:1隨機分配至DS-82016.4mg/kg組（n=125）和醫師選擇化療組（n=62，其中55例接受伊立替康治療，7例接受紫杉醇治療）。
DS-8201組的客觀緩解率和總生存期顯著優于化療組：兩組的客觀緩解率分別為51%和14%（P<0.001），中位總生存期分別為12.5個月和8.4個月（P=0.01），中位無進展生存期為5.6個月和3.5個月。最常見3級及以上不良反應是中性粒細胞計數下降、貧血和白細胞計數下降。
此外，DS-8201組有12例患者出現藥物相關性間質性肺病或肺炎（9例1~2級，3例3~4級），1例藥物相關死亡（由于肺炎）。基于該研究，2020年5月12日，DS-8201后線治療胃癌就獲得FDA授予的突破性療法認定，2021年1月16日，該適應證正式獲得FDA批準。
2021年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO2021）報道了一項開放標簽、單臂2期研究（DESTINY-Gastric02）的結果。該研究入組一線含曲妥珠單抗治療后疾病進展的HER2陽性胃癌及胃食管結合部癌患者，評估DS-8201二線單藥治療的療效與安全性。主要終點為客觀緩解率。
本研究共入組79例患者，截至2021年4月9日，客觀緩解率為38%，疾病控制率為81%，中位無進展生存期為5.5個月，中位治療持續時間為4.3個月（0.7~15.9個月）。最常見的導致停藥的不良事件為肺炎（3.8%）和間質性肺病（2.5%），最常見的導致藥物減量不良事件為惡心（7.6%）和中性粒細胞計數減少（5.1%）。
DESTINY-Gastric02為DS-8201作為有價值的二線HER2靶向治療選擇提供了臨床證據。
C008是一項RC48治療HER2過表達晚期胃癌的單臂、多中心Ⅱ期研究，受試的患者主要是至少接受過2線治療失敗的局部晚期或轉移性胃癌患者，且這些患者HER2的IHC檢測為3或2（不論ISH檢測結果如何）。
研究結果顯示RC48-ADC治療后的ORR接近25%，其中IHC2+患者ORR23%，IHC3+患者ORR26.6%，取得了一致的療效。疾病控制率（DCR）接近42%，中位PFS達4.1個月，中位OS為7.6個月，患者生存狀況幾乎幾乎達到二線治療的水平。
RC48的適應癥為至少接受過2個系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌(包括胃食管結合部腺癌)的患者，HER2過表達定義為HER2免疫組織化學檢查結果為2或3。
1）、GATSBY研究（III期臨床試驗）探討了TDM-1聯合紫杉醇對比紫杉醇在HER2陽性晚期胃癌二線治療有效性和安全性，未能獲得陽性結果。（2016年ASCO報道）
2）、PETRARCA研究結果顯示，對于HER2陽性的局部進展期胃/胃食管結合部腺癌（GEA），曲妥珠單抗（8/6mg/kg，1次/3周）＋帕妥珠單抗（840mg，1次/3周）＋FLOT（多西他賽50mg/m2；奧沙利鉑85mg/m2；亞葉酸鈣200mg/m2；5-氟尿嘧啶2600mg/m2，1次/2周）組的病理完全緩解（pCR）率明顯高于單用FLOT組（35%∶12%，P＝0.02），達到了主要研究終點；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。（2020ESMO年會）
“雙靶”聯合FLOT組患者的中位無病生存（DFS）時間未達到，FLOT組患者的中位DFS時間為26個月（HR＝0.576，P＝0.14）。盡管“雙靶”抗HER2的病理緩解率更高，但是未能轉化為患者的生存獲益。
3）、Mitsui等探討DCS（多西他賽+順鉑+替吉奧）聯合赫賽汀在Her-2（+）胃癌轉化治療中的有效性，患者的應答率為100%和手術轉化率為56.3%。未手術患者的mOS為18.6個月，轉化手術的mOS未達到。
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