CAR-T聯合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技術,可能碰撞出無限的抗癌可能

近些年來，癌癥的免疫治療大幅發展，CTLA-4聯合PD-1、CAR-T聯合PD-1、PD-1聯合Lag-3等不同的免疫治療方法組合也屢見不鮮。近日，梅奧診所的Richard G. Vile等人就開創了一種新的免疫治療組合[1]。

他們將CAR-T和溶瘤病毒兩種免疫治療方法聯合起來。溶瘤病毒可以通過CAR-T上的TCR激活CAR-T，而CAR-T也能把溶瘤病毒帶到腫瘤之中，讓溶瘤病毒更好的感染癌細胞。在動物試驗中，CAR-T與溶瘤病毒的組合延長了黑色素瘤和顱內神經膠質瘤小鼠的壽命。

或許，溶瘤病毒和CAR-T能成為一對黃金搭檔。

CAR-T是一種治療癌癥的細胞療法，在T細胞上加載了人工構建的嵌合抗原受體（CAR），已擺脫TCR識別抗原時對MHC分子的依賴。CAR其實就是模仿TCR設計的，但在對抗原的敏感性、下有信號等方面與原版的TCR還是有很大差異[2]。

這就使得，CAR-T治療依然存在種種缺陷。尤其是面對實體瘤時，癌細胞表面特異性抗原表達量較低，難以充分刺激CAR保持CAR-T細胞的增殖能力和持久性，腫瘤中的免疫抑制微環境也會誘導CAR-T細胞功能減退[3]。

不過，CAR-T細胞雖然被人為加載了CAR分子，但原版的TCR并沒有被去除，依然可以通過刺激TCR來獲得激活。此前的研究就發現，由EBV特異性T細胞生產的CAR-T，可以在患者體內產生更高的循環CAR-T細胞數量[4]。

如果把EBV換成一個專門感染癌細胞的溶瘤病毒，是不是能有一個更好的效果呢？而且，研究人員之前還發現，CAR-T可以搭載溶瘤病毒，將病毒送到癌細胞處，幫助其感染癌細胞。如果溶瘤病毒再反過來激活CAR-T，那豈不是一個絕佳的組合？

研究人員首先在黑色素瘤小鼠中嘗試了靶向EGFR的CAR-T細胞與溶瘤病毒VSV-mIFNβ的組合。試驗顯示，溶瘤病毒的加入大幅提高了CAR-T在小鼠體內的增殖能力，脾臟、腫瘤和血液中的CAR-T細胞數量都大幅提高。

在溶瘤病毒作用下，小鼠體內10%~20%的CD8+CAR-T都是同時靶向EGFR和溶瘤病毒的雙特異性CAR-T（DS CAR-T）。而且相比于一般的CAR-T，這些DS CAR-T對癌細胞的殺傷能力更強。特別是靶抗原表達水平較低，一般CAR-T無法識別殺死的癌細胞，DS CAR-T依然能夠有效殺死。

溶瘤病毒大幅提高脾臟、腫瘤和血液中的CAR-T數量

研究人員還發現，如果按照先前研究中的方法，將溶瘤病毒搭載到CAR-T上，相比單獨注射溶瘤病毒，可以進一步提高淋巴結中的CAR-T數量和對癌細胞的殺傷能力。

在小鼠試驗中，使用搭載VSV-mIFNβ的CAR-T細胞，并在7天后再次靜脈注射VSV-mIFNβ溶瘤病毒，顯著提高了黑色素瘤小鼠的生存期，7只小鼠有6只存活超60天。改用另一種溶瘤病毒——呼腸孤病毒，在黑色素瘤和腦干膠質瘤小鼠中也都獲得了類似的效果。

使用搭載溶瘤病毒的CAR-T，并在7天后再次注射溶瘤病毒，大幅提高了黑色素瘤小鼠的生存期

論文作者Vile博士表示：“我們希望能夠在一兩年內將這一策略用于臨床試驗。通過在梅奧診所進行此類試驗，我們將有可能看到我們是否可以將CAR-T細胞療法的功效進一步提高，用于不同類型的實體瘤的治療。”

參考文獻：

[1]. Evgin L, KottkeT, Tonne J, et al. Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR Tcells improves efficacy against solid tumors in mice[J]. Science TranslationalMedicine, 2022, 14(640): eabn2231.

[2]. Salter A I,Rajan A, Kennedy J J, et al. Comparative analysis of TCR and CAR signalinginforms CAR designs with superior antigen sensitivity and in vivo function[J].Science Signaling, 2021, 14(697): eabe2606.

[3]. Wagner J,Wickman E, DeRenzo C, et al. CAR T cell therapy for solid tumors: bright futureor dark reality?[J]. Molecular therapy, 2020, 28(11): 2320-2339.

[4]. Pule M A,Savoldo B, Myers G D, et al. Virus-specific T cells engineered to coexpresstumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individualswith neuroblastoma[J]. Nature medicine, 2008, 14(11): 1264-1270.

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