病例挑戰｜多發性纖維腺瘤 or 乳腺癌？

患者情況

患者女，37歲，因5年乳房多發腫物就診于乳腺門診，無其他合并癥。

患者在過去5年中接受了兩次雙側乳房良性腫物切除手術。患者無乳腺癌或卵巢癌家族史，兩次足月妊娠史。

一般體格檢查和血常規結果無明顯異常，皮膚上觀察到斑點狀色素沉著。乳房查體顯示，可觸及乳房結節，質軟。雙側乳房中，最大的腫物大小約4cm。乳房上可見既往手術斑痕。

雙側乳房超聲檢查提示，可見多個界限清楚的等回聲結節。較大結節大小可達4-4.5cm（BI-RADS：4A）。

鑒于僅憑超聲檢查很難確定多發性腫物的特征，因此，患者接受了乳腺增強磁共振（CEMRI）檢查，顯示雙側廣泛性乳房腫物，提示纖維腺瘤（BI-RADS 3）(圖1)。

圖1

對兩個乳房中較大的腫物進行了Tru-Cut活檢，確診為纖維腺瘤。建議患者繼續密切隨訪，行查體和系統的超聲檢查。

9個月后，患者再次來到乳腺門診復查。患者自述右乳頭內陷，無乳頭溢液，雙側乳房可觸及腫物的大小未發現任何變化。

查體發現右側乳頭內陷，乳房皮膚出現桔皮樣征，無紅斑。右側腋窩可觸及較小，有活動度的淋巴結。

建議患者行乳腺鉬靶、超聲和乳腺CEMRI檢查。

乳腺鉬靶顯示，可見明顯的皮膚增厚和多發腫物，右側腋窩腫大淋巴結（圖2）。

圖2 點擊查看大圖

右乳房超聲檢查顯示，可見大量界限清楚的等回聲至低回聲結節，較大腫物可達4-4.5cm。與既往超聲檢查結果相比，腫物大小未發生變化。但觀察到明顯的血流信號，以及乳頭乳暈復合體明顯增厚（BI-RADS 4B）。

乳腺CEMRI檢查顯示，可見多個大小不一的強化腫物，分散于雙乳各處；其中一些聚集形成更大的腫物（圖3）。與既往CEMRI檢查結果一樣，右乳房內上象限較大的腫物大小為3.6×3.3cm，左乳房內上象限較大的腫物大小為3.9×2.8cm。左乳腺可見少量非強化性囊性病變，與單純性囊腫一致。右乳房可見明顯的皮膚增厚和水腫變化，伴乳頭內陷。與9個月前進行的CEMRI相比，這些表征是新出現的。

圖3

鑒別診斷

所有乳腺腫物的評估必須通過明確的三重評估，包括查體、適當的影像學檢查和組織學診斷。乳腺囊腫和腫物（如脂肪瘤和錯構瘤）可僅通過超聲明確診斷，無需進行空心針穿刺活檢。

乳腺腫物組織學診斷的標準是影像學引導下的Tru-Cut活檢。不建議進行細針穿刺細胞學檢查，因為其診斷準確性低于Tru-Cut活檢。在某些情況下，建議采用真空輔助活檢，以提高診斷率。

對于發生多發性腫物的患者，影像學檢查可能無法檢測到細微的惡性病變。對于此類患者，需要進行廣泛的組織取樣和密切的影像學隨訪。

多發性雙側乳腺腫物通常為纖維腺瘤或乳腺囊腫。兩者都是良性的。纖維腺瘤是最常見的乳腺腫物，約在25%女性中無癥狀存在，20%的病例中顯示為多發性。纖維腺瘤多見于年輕女性，囊腫通常發生在40-50多歲的圍絕經期女性。

一般情況下，只有當纖維腺瘤較大或體積迅速增大時，才需要積極干預。大部分都可以安全隨訪監測。大多數患有單純性纖維腺瘤的女性患乳腺癌的風險并未顯著增加(相對風險[RR]<2)。

然而，患有復雜纖維腺瘤的患者患乳腺癌的風險增加。這些病變還包含其他變化，如硬化性腺病、導管上皮增生、上皮鈣化或乳頭狀頂漿分泌物變化。周圍組織的多中心增生樣改變和周圍間質增生、非典型纖維腺瘤的癌變風險較高（RR=4.24）。有強乳腺癌家族史的纖維腺瘤患者患惡性腫瘤的風險也較高。較罕見的是，乳腺癌發生在纖維腺瘤內。

既往研究表明，其發病率在0.125%-0.02%。發生于青春期女孩的纖維腺瘤，被稱為青少年纖維腺瘤。巨大纖維腺瘤大于5cm，通常見于孕婦或哺乳期女性，且具有快速增大的趨勢，會導致乳房結構扭曲及相關的皮膚變化。盡管它們表現為侵襲性生長狀態，但未增加乳腺癌風險。

纖維腺瘤的確切病因尚不清楚。一般認為是正常乳腺發育的異常，是增生過程的結果，涉及腺體和間質成分。目前的證據表明，某些纖維腺瘤是由復發性間質MED12突變和RARA突變相關的克隆性腫瘤導致的。部分突變可能與家族綜合征有關。

PTEN突變能夠導致細胞增殖增加，凋亡減少。PTEN錯構瘤腫瘤綜合征是一個以PTEN基因胚系突變為特征的家族臨床綜合征。該家族包括Cowden綜合征等疾病，其與乳腺癌（67%-85%）、甲狀腺癌（35%）、腎癌（33%）和子宮內膜癌（28%）終生累積風險增加相關。

良性乳腺疾病，尤其是多發性纖維腺瘤，在Cowden綜合征中較為常見。Li-Fraumeni綜合征、Carney綜合征、Peutz-Jeghers綜合征和Beckwith-Wiedemann綜合征是其他家族性疾病，可能與多個良性或惡性乳腺腫物有關，是一部分可累及多個其他器官的綜合征。

區分纖維腺瘤和葉狀腫瘤很重要。葉狀腫瘤是一種罕見的乳腺腫物類型，其臨床和影像學特征與纖維腺瘤非常相似。組織學病理檢查有助于區分這兩種情況。其他不常見的良性多發性乳腺腫物，包括錯構瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、乳腺囊腫、乳腺假血管瘤樣間質增生（PASH）和脂肪瘤。纖維上皮病變僅占所有乳腺腫瘤的不到1%，其復發的可能性較高，且有10%的惡性腫瘤風險，表現為腫物快速且巨大的生長趨勢，易被忽視，并由于腫物生長的壓力，可能導致乳房皮膚潰破。

根據間質過度生長、腫瘤壞死、細胞異型性和每個高倍視野下的有絲分裂數等特征，葉狀腫瘤在組織學上可分為良性、交界性或惡性。大多數葉狀腫瘤（35%-64%）為良性。

雙側多發葉狀腫瘤極為罕見。即使活檢結果為良性，葉狀腫瘤仍需手術切除。纖維腺瘤可在手術中“挖出”，但與此相反，建議葉狀腫瘤切除手術中同時切除腫瘤邊緣部分正常乳腺組織。葉狀腫瘤患者復發的可能性通常較高，必須對患者進行相應的指導并保持密切隨訪。

原發性乳腺癌也可表現為多發性乳腺腫物，尤其是小葉癌，通常為多灶性。雙側多灶性乳腺癌較為罕見，多見于小葉癌患者。

炎性乳腺癌是一種罕見的局部晚期乳腺癌（根據腫瘤、淋巴結、轉移，被歸為T4d分期）。它是一種獨立的臨床病理存在，典型臨床表現為紅斑和水腫至少占據乳房的三分之一。患者表現為短暫的快速增大的乳腺炎癥、乳房腫脹史，常被誤診為乳腺炎。乳房腫物可能并不總是可觸及的。許多患者在就診時有淋巴結轉移。彌漫性組織水腫和實質結構扭曲使得乳腺原發病灶的識別在乳腺鉬靶和超聲檢查中更困難。MRI對這類患者有較大的診斷價值。

在這類病例中，多個小的、匯合的、不均勻增強的腫物和整體皮膚增厚是MRI檢查的關鍵性特征。除了有助于診斷外，系統的MRI檢查還可幫助監測患者對化療的反應。

在影像學檢查顯示乳腺中無可識別腫物的情況下，對受累皮膚進行穿刺活檢和淋巴結活檢有助于確定診斷。在炎癥性乳腺癌中，受累皮膚活檢的經典組織學發現是真皮內淋巴管浸潤。

乳腺淋巴瘤是引起多發性乳腺腫物的另一種罕見原因。惡性淋巴瘤可起源于原發性乳腺腫瘤，也可從另一原發部位轉移至乳腺。乳腺原發性惡性淋巴瘤占乳腺惡性腫瘤的0.05%-0.53%。確診原發性乳腺淋巴瘤患者的中位年齡范圍為60-65歲。大約5%-11%的患者雙側乳腺受累。

對于原發性乳腺淋巴瘤的診斷，疾病進程應局限于乳腺和腋窩。如果腫瘤發生于其他臟器，則乳房被視為轉移部位。臨床上，在較年輕的患者中，乳腺淋巴瘤偶爾表現為彌漫性乳房快速增大，或由于淋巴瘤的淋巴阻塞導致乳房皮膚增厚，從而導致逆行性水腫。

黑色素瘤也是一種罕見的乳腺癌轉移源。

病例討論

該病例中的患者診斷困難，因其最近一次的超聲檢查未發現可疑腫物。此外，與9個月前進行的超聲和MRI檢查相比，腫物未發生變化。乳腺癌被排除。炎性乳腺癌和淋巴瘤位于鑒別診斷的首位。

該患者隨訪多年，已知患有多發性纖維腺瘤。淋巴瘤通常發生于老年女性。原發性乳腺淋巴瘤常表現為孤立性腫物。繼發性淋巴瘤表現為雙側多個腫物，并與皮膚變化有關，如桔皮樣征和紅斑等。患者通常表現出全身特征，如發熱、體重減輕和盜汗（淋巴瘤的B癥狀）。淋巴瘤患者的血細胞計數大多紊亂。該患者僅有乳房腫脹的局部癥狀，其血液檢查結果正常。

盡管患者有短暫的乳房改變史，尤其是皮膚改變（桔皮樣征），但未觀察到皮膚紅斑，這使得診斷為炎性乳腺癌的可能性降低。惡性葉狀腫瘤可表現為快速生長和相關皮膚變化的短暫病史；然而，在重復超聲和MRI檢查時，其乳房中的腫物大小和外觀沒有變化。從另一臟器轉移至乳腺是一種可能性，盡管這種情況極為罕見，并且患者沒有任何其他明顯的共存病理性癥狀。

組織學病理檢查顯示乳腺良性改變，包括腺病和柱狀細胞改變/增生。此外，許多腫瘤栓子散在乳腺組織中（圖4）。

圖4

腫瘤栓子的免疫組化（IHC）報告結果為:

ER（SP1）-陰性（3/8）；Allred評分

PgR（1E2）-陰性（0/8）；Allred評分

HER2neu（4B5）-陰性（1+）

淋巴結Tru-Cut活檢提示轉移性乳腺癌。

建議患者在開始治療前行PET-CT檢查，以幫助疾病分期，并掃描全身以尋找共存病理的證據。PET-CT可能能夠圈定18F-FDG親和力增加的區域。

在本病例中，乳腺和乳房皮膚存在彌漫性FDG攝取，伴有FDG親和的同側淋巴結。觀察到共存的心房粘液瘤和非FDG親和的甲狀腺結節。

超聲檢查或CEMRI檢查均未發現明顯可疑乳腺腫物。該中心腫瘤委員會決定對乳頭乳暈復合體下的組織進行隨機Tru-Cut活檢，因為在該區域觀察到乳腺實質異常回聲增強。未進行皮膚活檢，因為未發現轉移性皮膚受累的臨床證據，且變化僅包括皮膚水腫。如果隨機的乳腺Tru-Cut活檢未明確診斷，則將對乳暈周圍區域進行楔形切口活檢。此外，如果診斷仍不明確，則患者的治療將基于組織學病理檢查結果和轉移性淋巴結的IHC結果。

該患者的臨床表現和影像學檢查結果提示存在家族性癌癥綜合征。患者接受了基因檢測，檢測顯示PRKAR1A基因存在胚系突變，確診為Carney綜合征。

當存在雙側多發性纖維腺瘤時，該“良性”腫物可能轉變為惡性。本病例強調了在有早發性、雙側和多發性纖維腺瘤異常表現的患者中進行基因檢測的重要性。