高選擇性RET抑制劑Selpercatinib輔助治療III期研究完成全球首例給藥，有望為早期NSCLC提供新治療策略

*僅供醫學專業人士閱讀參考

從“跟隨”到“引領”，中國并肩全球同步研發創新藥物

編者按：

LIBRETTO-432是全球首個RET高選擇性抑制劑Selpercatinib輔助治療早期RET融合非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期臨床研究。該研究于近日在中國完成全球首例患者給藥。醫學界特邀該研究的中國主要研究者、廣東省人民醫院吳一龍教授，以及禮來中國高級副總裁，禮來中國藥物發展及醫學事務中心負責人王莉博士，介紹RET融合陽性早期NSCLC輔助治療現狀，展望Selpercatinib為RET融合陽性NSCLC患者帶來的治愈希望。

RET融合早期NSCLC的治療——亟待治療破局，打破復發魔咒

RET融合是NSCLC重要的驅動基因，存在未被滿足的臨床診療需求

吳一龍教授：肺癌是全球范圍內最常見的癌癥類型和最常見的癌癥死亡原因，2018年全球有200萬肺癌新發病例和176萬肺癌死亡病例^[1]。臨床中大約有30%的NSCLC患者在診斷時處于疾病早期（IB-IIIA）階段^[2]。

這些患者的標準治療選擇為根治性局部區域治療聯合或不聯合輔助治療，然后進行監測直至疾病進展或復發，但有高達三分之二的患者會發生腫瘤復發并最終死于轉移性疾病^[3-5]。

此外，目前的輔助治療研究大多關注于接受完全切除術后的患者，而很少關注到那些無法切除或未接受切除術但接受了以治愈性為目的的根治性放射治療的早期患者。

由此可見，早期NSCLC患者仍有巨大未滿足的治療需求，需要尋求更有效的輔助治療手段，以進一步延遲局部治療（手術和/或放療）后的疾病復發或進展。

RET融合陽性NSCLC患者具有可識別的致癌驅動因素。但是，此類早期患者的輔助治療仍主要參考與不攜帶驅動基因改變的NSCLC患者相同的標準治療。有越來越多的證據表明，無論疾病分期如何，針對疾病潛在驅動基因進行治療可以改善患者結局^[6]。

在晚期RET融合陽性NSCLC領域，高選擇性RET抑制劑Selpercatinib已被證實具有明確的抗腫瘤活性和可控的安全性；目前已有RET抑制劑輔助治療RET融合陽性早期NSCLC患者的臨床研究，比如已經啟動的全球多中心LIBRETTO-432研究。希望這些創新藥物能夠為早期RET融合NSCLC患者提供更有效的治療選擇，實現長期無復發生存。

全球首個RET高選擇性抑制劑輔助治療早期RET融合NSCLC患者的III期臨床研究——LIBRETTO-432啟動

吳一龍教授：LIBRETTO – 432（NCT04819100）^[7-8]是一項評價在根治性治療后使用Selpercatinib輔助治療IB-IIIA期RET融合陽性NSCLC患者的3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，主要終點是研究者評估的無事件生存期（EFS）。

與以往輔助靶向治療相比，該研究最大的不同是不僅納入了根治性切除術后的患者，還納入了根治性放療后的患者，使得更多接受了不同形式根治性治療的患者能夠得到使用Selpercatinib的機會。

研究主要的入排標準如下：
▎入組標準：

必須患有經組織學確診的IB、II或IIIA期NSCLC（第8版）。
腫瘤中必須存在經聚合酶鏈式反應（PCR）或二代測序（NGS）檢測出的激活的RET融合基因。
既往必須曾接受針對IB、II或IIIA期NSCLC的以治愈為目的的局部區域根治性治療（手術或放射治療）。

▎排除標準：

如果已知存在NSCLC的其他致癌驅動基因突變。
小細胞肺癌證據。
根治性治療后疾病復發或疾病進展的臨床或影像學證據。
既往曾接受選擇性RET抑制劑（例如，Selpercatinib或Pralsetinib）治療。

值得一提的是，LIBRETTO-432是全球首個將RET高選擇性抑制劑應用于輔助治療的III期研究，計劃在全球30個國家和地區開展，共入組170名患者，其中包括中國22家中心，廣東省人民醫院是中國的牽頭單位。

中國首家中心于2021年12月啟動，并于2022年1月成功完成全球首例患者給藥。Selpercatinib在RET融合陽性NSCLC患者晚期治療中的療效和安全性已經得到肯定，希望該療法也能夠為早期患者帶來更多生存獲益。目前，該研究在國內處于患者入組階段，有符合研究要求的患者可以與研究中心或者申辦方聯系入組。

LIBRETTO-432研究設計（圖片出處：2021 WCLC）

從“跟隨者”到“引領者”——中國研究者在全球研究中的角色變化

LIBRETTO-432研究全球與中國同步啟動，中國抗腫瘤藥物研發速度與國際接軌

王莉博士：LIBRETTO-432是一項全球多中心III期關鍵性注冊研究，共有全球30個國家和地區的203家研究中心參加該試驗，其中22家來自中國。與以往大多數中國參與的全球多中心研究不同的是，中國研究中心在研究啟動之初就全面加入了該試驗，實現了中國與全球的同步研發。

特別難能可貴的是，全球首例患者給藥的里程碑事件也是由中國研究中心實現的。本研究中，中國研究中心的參與數目，研究中心啟動速度、患者入組試驗速度等各個方面，中國研究者的表現都令人稱贊。

實際上，近年來中國在全球臨床研究的角色變化是有目共睹的。我們逐漸實現了從“跟隨者”的角色向“引領者”角色的轉變。以Selpercatinib為例，該治療方案是首個獲FDA批準用于晚期RET改變陽性腫瘤的藥物，主要基于早前報道的全球研究LIBRETTO-001的出色結果；

隨后LIBRETTO-321則是針對中國晚期RET改變陽性患者的II期研究；再到這次啟動的III期LIBRETTO-432研究，中國與全球幾乎同步啟動并完成全球首例患者給藥。越來越多的國際創新藥物登陸中國時已經逐步拋棄了“橋接研究”的注冊策略，實現了中國與全球同步研發的格局，也使得中國由此成為全球藥物研發的積極貢獻者。

這樣的變化是令人非常欣喜的，展現了中國抗腫瘤藥物研究軟實力和硬實力的蝶變。

探索Selpercatinib在早期肺癌患者的應用，LIBRETTO-432研究有望打造新治療策略

王莉博士：RET融合作為一種新型基因改變發現于肺腺癌至今僅有10年^[9]，以往的晚期治療主要以化療、多激酶抑制劑為主，Selpercatinib等高選擇性RET抑制劑開啟了新的治療時代，或將使RET融合成為下一個“鉆石突變”。

LIBRETTO-432研究首次將RET抑制劑用于早期NSCLC患者的輔助治療，如果這項研究能夠順利完成并達到主要終點，將為RET融合陽性NSCLC的早期患者帶來更多治愈的希望。

正如大家所知道的，RET基因融合在NSCLC患者中的發生率比較低，僅為1%~2%^[10]。所以LIBRETTO-432研究全球啟動后，研究入組陷入開局困境。中國雖然啟動晚于全球半年，但在啟動后僅1個月，就完成了全球首例患者給藥，開啟了研究的第一個里程碑。

中國患者基數龐大，中國研究者具有世界級臨床研究能力和高效協作的精神，這些都使得中國能在全球研究中扮演更重要的角色。

專家簡介

吳一龍教授

腫瘤學教授，博士生導師，IASLC杰出科學獎獲得者

廣東省醫師協會（GDMDA)會長

廣東省人民醫院（GDPH）首席專家

廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長

中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席

2018-2021年臨床醫學領域全球高被引科學家

2020年世界肺癌大會（WCLC ）主席

廣東省醫學會肺部腫瘤學會主任委員

中國臨床腫瘤學會前任理事長，現指導委員會主任委員

專家簡介

王莉博士

現任禮來中國高級副總裁、禮來中國藥物發展及醫學事務中心負責人，領導治療領域醫學團隊、注冊事務、臨床項目管理、臨床運營和醫學科學等部門的20多個職能團隊，承擔禮來自主研發及與合作伙伴共同研發的創新藥在華的臨床開發、注冊和醫學事務業務。

王莉博士積極致力于中國新藥研發行業的發展，現任中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會（RDPAC）任R&D工作組聯席主席和藥物信息協會中國分會(DIA China)臨床科學社團指導專家。

參考文獻：

[1]Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941-1953.

[2]Morgensztern D, Ng SH, Gao F, Govindan R. Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer: a National Cancer Database survey. J Thorac Oncol. 2010;5(1):29-33.

[3]van den Berg LL, Klinkenberg TJ, Groen HJM, Widder J. Patterns of Recurrence and Survival after Surgery or Stereotactic Radiotherapy for Early Stage NSCLC. J Thorac Oncol. 2015;10(5):826-831.

[4]Grass GD, Naghavi AO, Abuodeh YA, Perez BA, Dilling TJ. Analysis of Relapse Events After Definitive Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients. Clin Lung Cancer. 2019;20(1):e1-e7.

[5]Schneider BJ, Ismaila N, Aerts J, et al. Lung Cancer Surveillance After Definitive Curative-Intent Therapy: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(7):753-766.

[6]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723.

[7]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04819100

[8]J. Goldman, B. Besse, Y.-L. Wu, et al.LIBRETTO-432: A placebo-controlled Phase 3 study of adjuvant selpercatinib in Stage IB-IIIA RET fusion-positive NSCLC. WCLC 2021, Abstract P01.01

[9]Ju YS et al. A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res. 2012 Mar;22(3):436-45

[10]Bronte G, Ulivi P, Verlicchi A, Cravero P, Delmonte A, Crinò L. Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer: future prospects. Lung Cancer (Auckl). 2019;10:27-36. Published 2019 Mar 20.

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