譚廣教授團隊攜手中科院大連化物所發表Nature子刊原創研究，揭示肝癌代謝調控新機制

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干擾USP22-PPARγ-ACC/ACLY信號傳導途徑能夠顯著抑制HCC細胞的脂質合成及腫瘤生長

我國是肝細胞癌（HCC）高發國家，發病率和死亡率居世界首位，70%的HCC患者初次確診即為中晚期，失去根治性切除機會^[1]。細胞代謝失調是癌癥的重要特征之一，且肝臟是體內三大營養物質——糖、脂質、氨基酸代謝的重要樞紐，脂肪酸和脂質作為關鍵的信號因子、能量來源和細胞膜組成成分，在細胞增殖中具有至關重要的作用。但迄今為止，在肝癌的治療中靶向脂質合成的臨床進展仍然十分有限。

2022年4月21日，《自然·通訊》（Nature Communications，IF：14.919）雜志在線刊登了大連醫科大學附屬第一醫院譚廣教授團隊、寧振博士與中國科學院大連化學物理研究所樸海龍研究員團隊、許國旺研究員團隊合作完成的肝癌原創研究，題為USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma^[2]。

這項研究發現過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是泛素特異性蛋白酶22（USP22）參與肝癌脂質代謝的重要中間分子。此外，USP22與PPARγ、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）的表達呈顯著正相關性，這些因子的高表達提示HCC患者更差的預后。鑒于此，醫學界腫瘤頻道特邀譚廣教授和寧振博士對該研究內容進行深度解讀與分享。

完善HCC脂肪酸從頭合成調控機制，

USP22有望成為HCC潛在治療靶點

HCC中可呈現多種特征性代謝改變，如有氧糖酵解增加、脂肪從頭合成增強、谷氨酰胺分解代謝加速和氧化還原代謝失衡等，從而為快速生長和增殖的腫瘤細胞提供能量和生物大分子合成原料。腫瘤代謝重編程過程受代謝酶活性改變、基因表達異常、信號轉導通路失調等多因素調節。深入研究HCC的代謝特征及調控機制對于以腫瘤代謝為靶點的新型抗代謝藥物的研發至關重要。

這項研究中，研究人員首先通過基于液相色譜-質譜聯用（LC-MS）的代謝組學檢測及USP家族蛋白表達分析篩選發現去泛素化酶USP22與HCC脂質合成具有顯著相關性。隨后通過轉錄組學、蛋白質組、代謝組檢測及大量分子生物學實驗發現PPARγ是USP22參與肝癌脂質代謝的重要中間分子。USP22能夠去除 PPARγ多個賴氨酸位點的K48泛素鏈穩定其表達，并進一步激活PPARγ靶基因ACACA及ACLY的轉錄。進一步的臨床分析及體內研究證實，USP22與PPARγ、ACC、ACLY的表達呈顯著正相關性，這些因子的高表達提示HCC患者更差的預后。干擾USP22-PPARγ-ACC/ACLY信號傳導途徑能夠顯著抑制HCC細胞的脂質合成及腫瘤生長。

譚廣教授表示，本研究發現并完善了HCC中脂肪酸從頭合成關鍵酶ACLY及ACC的轉錄調控機制，為靶向脂質合成的HCC治療模式提供了新的思路，鑒于USP22在促進腫瘤發生上的關鍵作用及其在癌細胞中的異常表達，其有望成為HCC的潛在治療靶點。

USP22通過穩定PPARγ表達促進

HCC的脂肪酸從頭合成及腫瘤發生

寧振博士談道：“代謝重編程是HCC的一大特征，除了有氧糖酵解的加速以外，作為腫瘤細胞脂質來源重要途徑的脂肪酸從頭合成也顯著增強。

PPARγ作為一個關鍵的轉錄因子，可以通過上調脂質合成酶（包括ACLY、ACC和FASN等）的轉錄來促進脂質合成。本研究中，我們發現PPARγ作為USP22的靶蛋白，直接參與了USP22介導的ACC和ACLY的表達上調及脂肪酸從頭合成的加速。值得注意的是，既往研究證實PPARγ的上調促進了HCC的脂質合成及腫瘤發生，該過程伴隨著Akt2的活化。我們的研究發現USP22可能作用于AKT的上游，且獨立于AKT的激活穩定PPARγ的表達。

另外，本研究也證實敲低PPARγ的表達能夠顯著抑制USP22驅動的脂肪酸合成加速及HCC的腫瘤發生。此外，USP22、PPARγ、ACC、ACLY的高表達也提示HCC患者更差的預后。

因此，我們確定了USP22-PPARγ-ACC/ACLY的這樣一個全新的信號通路，該通路在脂質合成及HCC的腫瘤發生中起重要作用，為未來靶向脂肪酸合成的癌癥治療提供了新的治療思路。”

多方探索，實現從基礎研究到臨床轉化

譚廣教授分享道：“目前我國肝癌治療仍存在諸多挑戰，為了使國內的肝癌診療進一步規范化，加強基礎研究，找出肝癌的驅動基因，探尋多組學肝癌分子分型與治療的關系是未來的探索方向之一。

隨著現代醫學對癌癥發生分子機制層面的探索日漸深入，越來越多的致癌位點被發現，這也成為了靶向藥物精準打擊癌細胞的基礎。侖伐替尼等靶向藥物已經成為了晚期肝癌患者的常用藥物，也正因為靶向藥物的出現，晚期肝癌患者獲得了更長的生存期。我們也期待未來USP22-PPARγ-ACC/ACLY信號通路可以成藥，最終應用于臨床，造福更多的患者。

大連醫科大學附屬第一醫院肝膽外科近年來也在肝癌的早期診斷、代謝分型、預后標志物發現、空間代謝異常分析等領域展開深入研究，相關研究成果在國際以及國內期刊中連續發表，未來我們也將繼續加大在基礎和臨床科研方面的投入，將基礎和臨床銜接在一起，推動肝癌治療的大發展。”

專家簡介

譚廣 教授

博士生導師

大連醫科大學附屬第一院外科教研室主任、肝膽外科主任

遼寧省肝膽胰靶向藥物重點實驗室主任

國家癌癥中心肝癌、胰腺癌質控專家委員會委員，中國胰腺病學會理事

中華醫學會外科分會胰腺外科學組委員

中國抗癌協會肝癌專業委員會常委

中國抗癌協會胰腺癌專委會常委

中國臨床腫瘤學會（CSCO）胰腺癌專家委員會常委

中國研究型醫院學會肝膽胰腺腫瘤專業委員會常委

CSCO膽道腫瘤專家委員會委員

中國醫師協會肝癌專業委員會委員

遼寧省醫學會外科學分會副主任委員兼胰腺外科學組組長

遼寧省抗癌協會肝癌治療專業委員會副主任委員

遼寧省抗癌協會膽道腫瘤專業委員會副主任委員

《中國實用外科雜志》、《中華消化外科雜志》、《肝病學》中文版等編委

主持國家自然基金面上項目3項，遼寧省重點研發項目1項

寧振 博士

副主任醫師，外科學博士，分析化學博士后，碩士研究生導師

遼寧省生命科學學會肝膽胰外科及數字醫學分會青委會副主任委員

遼寧省醫學會外科學分會胰腺外科學組秘書

遼寧省細胞生物學會腫瘤精準醫療與大數據管理專業委員會膽胰疾病學組理事

中國普通外科青年學者攀登計劃成員

大連腫瘤學會委員

《肝癌電子雜志》 通訊編委

獲遼寧省科技進步獎二等獎1項、大連市科技進步二等獎1項、遼寧醫學科技三等獎1項

2019年被授予“大連市青年科技之星”

主持及參加國家自然科學基金4項、主持中國博士后科學基金第61批面上資助（一等）1項

以第一/通訊作者于Nature Communications、Oncogene、Cancer letters、中華外科雜志、中華消化外科雜志等期刊發表論文20余篇。

參考資料：

[1]Park JW，Chen M，Colombo M，et al.Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death:the BRIDGE study［J］.Liver Int，2015，35(9):2155-2166.

[2]Ning Z , Guo X , et al. USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點